專利名稱：一種復(fù)方氨基酸注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含十八種氨基酸組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方氨基酸注射液(18AA- VD是由18種氨基酸加輔料配制而成的滅菌水溶液，臨床作為氨基酸補(bǔ)充劑，對(duì)于不能口服或經(jīng)腸道補(bǔ)給營(yíng)養(yǎng)，以及營(yíng)養(yǎng)不能滿足需要的患者，可靜脈輸注本品以滿足機(jī)體合成蛋白質(zhì)的需要。由于氨基酸在水溶液中不穩(wěn)定，極易被氧化而產(chǎn)生一系列復(fù)雜的對(duì)人體有害的物質(zhì)。國(guó)內(nèi)外復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)主要是加入亞硫酸鹽類(亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉等)抗氧劑，并進(jìn)行全過(guò)程的沖氮?dú)獗Ｗo(hù)。
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亞硫酸鹽類抗氧劑有較多不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是亞硫酸鹽過(guò)敏(尤其哮喘病人)，癥狀是支氣管痙攣、喘鳴、呼吸困難，惡性喉部水腫，低血壓、休克甚至死亡。最近的研究表明，亞硫酸鹽可對(duì)染色體及DNA造成損傷。亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉(1:3)生物試液可誘發(fā)中國(guó)倉(cāng)鼠肺纖維細(xì)胞即(CHL)染色體畸變(CA)頻率顯著增高，且呈明確的劑量-效應(yīng)關(guān)系。在低濃度下主要誘發(fā)染色單體型畸變，在高濃度下既可引起染色單體型畸變，又可引起染色體型畸變，研究還發(fā)現(xiàn)，處理細(xì)胞時(shí)間愈長(zhǎng)，引起細(xì)胞遺傳損傷所需的最低濃度就越低，用其處理CHL細(xì)胞24h時(shí)，在濃度為5mmol/L下才能誘發(fā)CA顯著增加；若處理48h，lmmol/L濃度即可誘發(fā)CA顯著增加。另外，研究指出亞硫酸氫鈉能夠引起人血淋巴細(xì)胞姊妹染色單體互換(SCE)和微核(MN)率的增加，可使淋巴細(xì)胞有絲分裂周期延遲及細(xì)胞分裂指數(shù)下降，且這些作用有顯著的劑量-效應(yīng)關(guān)系。這些遺傳學(xué)效應(yīng)的機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究，但人們對(duì)亞硫酸鹽的危害已有了新的認(rèn)識(shí)。為此，世界各國(guó)紛紛限制其在藥品和食品中的應(yīng)用。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WSl — (X—005) 一2006Z中規(guī)定，每IOOOmL復(fù)方氨基酸注射液18AA- VII中含亞硫酸氫鈉O. 30g，并制定了嚴(yán)格的限量檢查標(biāo)準(zhǔn)。中國(guó)專利CN1189167C公開(kāi)了一種復(fù)方氨基酸注射液，其特征是該注射液中抗氧化劑的焦亞硫酸鹽含量為O. 01-0. 03g/L，其制備過(guò)程中要求容器內(nèi)氧氣含量低于O. 1%，溶液中溶解氧含量不得高于O. Ippm0值得指出的是，我國(guó)目前絕大多數(shù)復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)企業(yè)還不具備高標(biāo)準(zhǔn)全過(guò)程氮?dú)獗Ｗo(hù)的工藝條件和設(shè)備，要達(dá)到這樣的要求，需對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行全面改造，投資巨大且存在不確定因素。另外其焦亞硫酸鹽的含量雖然較低但仍存在一定風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)專利CN101439031B公開(kāi)了一種含18種氨基酸的組合物，其特征在于不含亞硫酸鹽類抗氧劑，采用了鹽酸半胱氨酸及檸檬酸作為抗氧劑及金屬螯合劑，并降低了對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中氮?dú)獗Ｗo(hù)的標(biāo)準(zhǔn)而易于生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)。但我們應(yīng)該看到，復(fù)方氨基酸注射液18AA-VD國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)配方中并不含有氯離子，選擇鹽酸半胱氨酸是不合適的。另外，檸檬酸作為不常用的金屬螯合劑，在使用中會(huì)影響血液中鈣離子水平，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。因此探索不含亞硫酸鹽類抗氧劑的復(fù)方氨基酸注射液，值得研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種復(fù)方氨基酸注射液及其制備方法，該注射液中未添加亞硫酸鹽類，能徹底消除亞硫酸鹽類對(duì)人體的毒副作用。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種復(fù)方氨基酸注射液，每IOOOmL注射液中含有以下溶質(zhì)亮氨酸11.6-14. 2g，蘇氨酸6. 8-8. 3g，異亮氨酸
8.2-10. Og,甘氨酸 6. 3-7. 7g,繳氨酸 12. 6-15. 4g,苯丙氨酸 6. 3-7. 7g,色氨酸 I. 2-1. 4g,甲硫氨酸 4. 0-4. 8g,谷氨酸 O. 4-0. 6g,丙氨酸 6. 4-7. 8g,絲氨酸 1.5-1. 9g,，脯氨酸 4. 5-5. 5g,酪氨酸O. 35-0. 45g,醋酸賴氨酸9. 0-11. Og,精氨酸8. 1-9. 9g,組氨酸4. 5-5. 5g,門冬氨酸
O.9-1. Ig,半胱氨酸 O. 3-0. 4g，依地酸鈣鈉 O. 04-0. 06g。優(yōu)選的復(fù)方氨基酸注射液，每IOOOmL注射液中含有以下溶質(zhì)亮氨酸12. 9g，蘇氨酸7. 5g,異亮氨酸9. Ig,甘氨酸7. Og,繳氨酸14. Og,苯丙氨酸7. Og,色氨酸I. 3g,甲硫氨·酸4. 4g，谷氨酸O. 5g，丙氨酸7. Ig,絲氨酸I. 7g,，脯氨酸5. Og,酪氨酸O. 4g，醋酸賴氨酸
10.Og,精氨酸9. Og,組氨酸5. Og,門冬氨酸I. Og,半胱氨酸O. 35g，依地酸鈣鈉O. 05g。所述注射液pH值為6. 8-7. 8。所述注射液滲透壓比3. 0-3. 8。所述復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，包括以下步驟
1)在濃配缸中加入注射用水，邊加熱邊充氮15分鐘，100°C時(shí)加入依地酸鈣鈉溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸攪拌溶解，停止加熱；
2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，對(duì)步驟I)所得溶液降溫至65-75°C，加入苯丙氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸，攪拌溶解；
3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，對(duì)步驟2)所得溶液降溫至45-55°C，加入半胱氨酸、組氨酸、色氨酸，攪拌溶解，再加入冰醋酸混勻；
4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向步驟3)所得溶液中加入藥用炭進(jìn)行吸附，然后脫炭，所得溶液泵入稀配缸，充氮，加注射用水定容，過(guò)濾得復(fù)方氨基酸注射液。步驟I)中加入注射用水為復(fù)方氨基酸注射液的60%，充氮時(shí)間為15_20min。步驟4)中每IOOmL溶液中加入O. 05g藥用炭，吸附時(shí)間為15_20min。所述注射用水的溶解氧控制在O. 5mg/L以內(nèi)。一種復(fù)方氨基酸注射液產(chǎn)品的制備方法，其特征在于將復(fù)方氨基酸注射液灌裝，充氮密封、在121°C滅菌8 -12分鐘、燈檢、包裝，得復(fù)方氨基酸注射液產(chǎn)品。本發(fā)明的基本原理是加入半胱氨酸作為抗氧劑，對(duì)配方中對(duì)氧敏感的色氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸等起到保護(hù)作用；依地酸鈣鈉具有較好的金屬離子螯合性能，抑制了溶液中微量金屬離子的催化作用，與半胱氨酸起協(xié)同保護(hù)作用；生產(chǎn)過(guò)程中采用氮?dú)獗Ｗo(hù)，盡可能減少溶液中氧含量。目前國(guó)內(nèi)外已上市靜脈給藥制劑中均有使用金屬螯合劑依地酸二鈉的情況，由于依地酸二鈉可與鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會(huì)導(dǎo)致血鈣下降，而依地酸鈣鈉由于不會(huì)螯合鈣離子，不致產(chǎn)生低鈣情況。本發(fā)明的有益效果在于
I)采用半胱氨酸而不采用鹽酸半胱氨酸，是為了在組合物中不引入氯離子避免了可能出現(xiàn)的高氯性酸中毒；
2)金屬螯合劑依地酸鈣鈉為常用的金屬螯合劑，利用其不影響血鈣濃度而取代過(guò)去常規(guī)使用的依地酸二鈉；
3)通過(guò)半胱氨酸與依地酸鈣鈉兩者的協(xié)同抗氧作用取代了國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WSl— (X-
005)— 2006Z復(fù)方氨基酸注射液(18-VD中的亞硫酸氫鈉，徹底杜絕了亞硫酸鹽類抗氧劑所致的毒副作用；
4)生產(chǎn)過(guò)程中充氮水平適當(dāng)，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求合理，非常適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，值得推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明技術(shù)方案并不局限于下述的實(shí)施例。實(shí)施例I :
處方亮氨酸12. 9kg,蘇氨酸7. 5kg,異亮氨酸9. Ikg,甘氨酸7. Okg,繳氨酸14. Okg,苯丙氨酸7. Okg,色氨酸I. 3kg,甲硫氨酸4. 4kg,谷氨酸O. 5kg,丙氨酸7. Ikg,絲氨酸I. 7kg,，脯氨酸5. Okg,酪氨酸O. 4kg，醋酸賴氨酸10. Okg,精氨酸9. Okg,組氨酸5. Okg,門冬氨酸
I.Okg,半胱氨酸O. 35kg，依地酸鈣鈉O. 05kg,冰醋酸適量，加水至lOOOOOOmL。該復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，包括以下步驟
1)在濃配缸中加入注射用水60萬(wàn)mL，邊加熱邊充氮15分鐘，在100°C時(shí)加入依地酸鈣鈉溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸攪拌溶解，停止加熱；
2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，對(duì)步驟I)所得溶液降溫至65-75°C，加入苯丙氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸，攪拌溶解；
3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，對(duì)步驟2)所得溶液降溫至45-55°C，加入半胱氨酸、組氨酸、色氨酸，攪拌溶解，再加入冰醋酸。4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向步驟3)所得溶液中加入0. 05% w/v的藥用炭進(jìn)行吸附，保持15分鐘，然后循環(huán)脫炭，所得溶液泵入稀配缸，充氮，加注射用水至100萬(wàn)mL，過(guò)濾得復(fù)方氨基酸注射液，其滲透壓為3. 4。將所得復(fù)方氨基酸注射液裝至200ml玻璃輸液瓶中，每瓶200ml，加丁基膠塞，力口鋁蓋后軋蓋密封、121°C時(shí)滅菌12分鐘、燈檢、包裝，得復(fù)方氨基酸注射液產(chǎn)品。實(shí)施例2
處方亮氨酸11. 6kg,蘇氨酸6. 8kg,異亮氨酸8. 2kg,甘氨酸6. 3kg,繳氨酸12. 6kg,苯丙氨酸6. 3kg,色氨酸I. 2kg,甲硫氨酸4. Okg,谷氨酸0. 4kg,丙氨酸6. 4kg,絲氨酸I. 5kg,脯氨酸4. 5kg，酪氨酸0. 35kg，醋酸賴氨酸9. Okg,精氨酸8. Ikg,組氨酸4. 5kg，門冬氨酸
0.9kg，半胱氨酸0. 3kg，依地酸鈣鈉0. 04kg,冰醋酸適量，加水適量至1000000ml。該復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，包括以下步驟
1)在濃配缸中加入注射用水60萬(wàn)mL，邊加熱邊充氮15分鐘，在100°C時(shí)加入依地酸鈣鈉溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸攪拌溶解，停止加熱；
2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，對(duì)步驟I)所得溶液降溫至65-75°C，加入苯丙氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸，攪拌溶解；3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，對(duì)步驟2)所得溶液降溫至45-55°C，加入半胱氨酸、組氨酸、色氨酸，攪拌溶解，再加入冰醋酸。4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向步驟3)所得溶液中加入O. 05% w/v的藥用炭進(jìn)行吸附，保持15分鐘，然后循環(huán)脫炭，所得溶液泵入稀配缸，充氮，加注射用水至100萬(wàn)mL，過(guò)濾得復(fù)方氨基酸注射液，其滲透壓為3. O。將所得復(fù)方氨基酸注射液裝至200ml玻璃輸液瓶中，每瓶200ml，加丁基膠塞，力口鋁蓋后軋蓋密封、121°C時(shí)滅菌12分鐘、燈檢、包裝，得復(fù)方氨基酸注射液產(chǎn)品。實(shí)施例3
處方亮氨酸14. 2kg,蘇氨酸8. 3kg,異亮氨酸10. Okg,甘氨酸7. 7kg,繳氨酸15. 4kg,苯丙氨酸7. 7kg,色氨酸I. 4kg,甲硫氨酸4. 8kg,谷氨酸O. 6kg,丙氨酸7. 8kg,絲氨酸
I.9kg，脯氨酸5. 5kg,酪氨酸O. 45kg,醋酸賴氨酸11. 0kg，精氨酸9. 9kg,組氨酸5. 5kg,門冬·氨酸L 1kg，半胱氨酸O. 4kg，依地酸鈣鈉O. 06kg，冰醋酸適量，加水適量至1000000ml。該復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，包括以下步驟
1)在濃配缸中加入注射用水60萬(wàn)mL，邊加熱邊充氮?dú)?5分鐘，在100°C時(shí)加入依地酸鈣鈉溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸攪拌溶解，停止加熱；
2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，對(duì)步驟I)所得溶液降溫至65-75°C，加入苯丙氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸，攪拌溶解；
3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，對(duì)步驟2)所得溶液降溫至45-55°C，加入半胱氨酸、組氨酸、色氨酸，攪拌溶解，再加入冰醋酸。4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向步驟3)所得溶液中加入O. 05% w/v的藥用炭進(jìn)行吸附，保持15分鐘，然后循環(huán)脫炭，所得溶液泵入稀配缸，充氮，加注射用水至100萬(wàn)mL，過(guò)濾得復(fù)方氨基酸注射液，其滲透壓為3. 8。將所得復(fù)方氨基酸注射液裝至200ml玻璃輸液瓶中，每瓶200ml，加丁基膠塞，力口鋁蓋后軋蓋密封、121°C時(shí)滅菌8-10分鐘、燈檢、包裝，得復(fù)方氨基酸注射液產(chǎn)品。從上述每個(gè)實(shí)施例中取10瓶復(fù)方氨基酸注射液產(chǎn)品，置40°C加速試驗(yàn)箱中，進(jìn)行加速試驗(yàn)，分別于O月、I月、2月、3月、6月時(shí)按WSl — (X—005) 一2006Z取樣檢測(cè)，其具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表I :
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方氨基酸注射液，其特征在于，每IOOOmL注射液中含有以下溶質(zhì)亮氨酸11. 6-14. 2g，蘇氨酸6. 8-8. 3g，異亮氨酸8. 2-10. 0g，甘氨酸6. 3-7. Ig,纈氨酸12. 6-15. 4g,苯丙氨酸 6. 3-7. 7g,色氨酸 I. 2-1. 4g,甲硫氨酸 4. 0-4. 8g,谷氨酸 O. 4-0. 6g,丙氨酸6. 4-7. 8g,絲氨酸I. 5-1. 9g,，脯氨酸4. 5-5. 5g,酪氨酸O. 35-0. 45g,醋酸賴氨酸9. 0-11. Og,精氨酸 8. 1-9. 9g,組氨酸 4. 5-5. 5g,門冬氨酸 O. 9-1. lg，半胱氨酸 O. 3-0. 4g,依地酸鈣鈉O. 04-0. 06g。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方氨基酸注射液，其特征在于，每IOOOmL注射液中含有以下溶質(zhì)亮氨酸12. 9g,蘇氨酸7. 5g,異亮氨酸9. Ig,甘氨酸7. Og,繳氨酸14. Og,苯丙氨酸7. Og,色氨酸I. 3g，甲硫氨酸4. 4g，谷氨酸O. 5g，丙氨酸7. Ig,絲氨酸I. 7g,，脯氨酸5.Og,酪氨酸O. 4g，醋酸賴氨酸10. Og,精氨酸9. Og,組氨酸5. Og,門冬氨酸I. Og,半胱氨酸O.35g，依地酸鈣鈉O. 05g。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方氨基酸注射液，其特征在于所述注射液pH值為6.8~7. 8o
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方氨基酸注射液，其特征在于所述注射液滲透壓比3.0_3· 8 ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，其特征在于包括以下步驟 1)在濃配缸中加入注射用水，邊加熱邊充氮15分鐘，100°C時(shí)加入依地酸鈣鈉溶解，再加入酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸攪拌溶解，停止加熱； 2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，對(duì)步驟I)所得溶液降溫至65-75°C，加入苯丙氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸，攪拌溶解； 3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，對(duì)步驟2)所得溶液降溫至45-55°C，加入半胱氨酸、組氨酸、色氨酸，攪拌溶解，再加入冰醋酸混勻； 4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向步驟3)所得溶液中加入藥用炭進(jìn)行吸附，然后脫炭，所得溶液泵入稀配缸，充氮，加注射用水定容，過(guò)濾得復(fù)方氨基酸注射液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，其特征在于步驟I)中加入注射用水為復(fù)方氨基酸注射液的60%，充氮時(shí)間為15-20min。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，其特征在于步驟4)中每IOOmL溶液中加入O. 05g藥用炭,吸附時(shí)間為15min_20min。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，其特征在于所述注射用水的溶解氧控制在O. 5mg/L以內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方氨基酸注射液產(chǎn)品的制備方法，其特征在于將復(fù)方氨基酸注射液灌裝，充氮密封、在121°C滅菌8 -12分鐘、燈檢、包裝，得復(fù)方氨基酸注射液產(chǎn)品O
全文摘要
本發(fā)明提供的一種復(fù)方氨基酸注射液，每1000mL注射液中含有以下溶質(zhì)亮氨酸11.6-14.2g，蘇氨酸6.8-8.3g，異亮氨酸8.2-10.0g，甘氨酸6.3-7.7g，纈氨酸12.6-15.4g，苯丙氨酸6.3-7.7g，色氨酸1.2-1.4g，甲硫氨酸4.0-4.8g，谷氨酸0.4-0.6g，丙氨酸6.4-7.8g，絲氨酸1.5-1.9g,，脯氨酸4.5-5.5g，酪氨酸0.35-0.45g，醋酸賴氨酸9.0-11.0g，精氨酸8.1-9.9g，組氨酸4.5-5.5g，門冬氨酸0.9-1.1g，半胱氨酸0.3-0.4g，依地酸鈣鈉0.04-0.06g。該注射液不含亞硫酸鹽類抗氧劑，采用了半胱氨酸及依地酸鈣鈉作為抗氧劑及金屬螯合劑，生產(chǎn)過(guò)程中采用氮?dú)獗Ｗo(hù)，盡可能減少溶液中氧含量，使所得產(chǎn)品在臨床上使用更安全。
文檔編號(hào)A61P3/02GK102940628SQ20121038165
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月10日
發(fā)明者劉義, 闕宗彬, 劉先言, 梁萬(wàn)金, 鄢榮榜 申請(qǐng)人:八峰藥化宜昌有限責(zé)任公司