專利名稱：O-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物及其合成方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種納米聚合物膠束材料(O-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物)的合成，還涉及以該O-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物為材料制備抗腫瘤藥物納米制劑的應(yīng)用方法，屬于生物醫(yī)用材料和納米技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率和致死率逐年攀升，成為危害當(dāng)今人類生命和生活質(zhì)量的主要原因之一，尤其是肝癌和肺癌，發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)一直居高不下，成為我國兩大健康殺手。在2008年4月份第三次全國死因調(diào)查中，中國城鄉(xiāng)居民癌癥死亡率在過去30年中增長八成以上，每四到五個死亡的中國人中就有一人死于癌癥，中國每年死于癌癥的總?cè)丝诮咏?00萬人，死亡人數(shù)位居世界之最。
目前對惡性腫瘤所采取的多種治療中，藥物化療仍然占有極其重要的地位。然而，很多用于治療的抗腫瘤藥物由于溶解性能較差，其應(yīng)用受到很大的限制。因此，改善藥物的溶解性，提高藥物的生物利用度，減小藥物毒副作用，是醫(yī)藥學(xué)面臨的急待解決的問題。紫杉醇是從紅豆杉屬植物紫杉的樹干和樹皮中提取的一種天然抗癌活性成分。臨床研究表明紫杉醇在治療多種實(shí)體瘤方面有顯著的作用，包括乳腺癌、晚期卵巢癌、肺癌、腦部和頸部腫瘤以及急性白血病等。目前臨床上使用較多的是紫杉醇注射液。但由于紫杉醇在水中的溶解度很低，因此常需在注射液中加入聚氧乙烯蓖麻油和乙醇(I: I)以達(dá)到增加紫杉醇的溶解度和提高其穩(wěn)定性的目的。然而聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)降解時會釋放組胺，引發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。臨床上腫瘤患者需要預(yù)先使用抗組胺劑和糖皮質(zhì)激素以防止發(fā)生過敏反應(yīng)，降低了患者的順應(yīng)性。因此，目前國內(nèi)外的許多學(xué)者都致力于紫杉醇新劑型的研究，希望盡可能地避免溶媒體帶來的不良反應(yīng)，開發(fā)出高效低毒的紫杉醇制劑。聚合物膠束是兩親性的高分子物質(zhì)在水中自發(fā)形成的一種自組裝結(jié)構(gòu)。與小分子表面活性劑類似，當(dāng)這類高分子在水中的濃度達(dá)到一定程度后，分子中疏水段和親水段就會發(fā)生微相分離，自動地形成疏水段向內(nèi)，親水段向外的具有典型核-殼結(jié)構(gòu)的膠束，疏水性藥物則依靠與膠束內(nèi)核間的疏水性相互作用而進(jìn)入膠束內(nèi)部。自組裝形成的載藥膠束是熱力學(xué)、動力學(xué)穩(wěn)定的體系，具有許多優(yōu)良的性質(zhì)，使得聚合物膠束成為難溶性藥物理想的輸送系統(tǒng)。殼聚糖是一種具有優(yōu)良的生物相容性、血液相容性、生物降解性的天然高分子。與甲殼素相比，脫去部分乙?；臍ぞ厶侨芙庑阅芤延泻艽蟪潭鹊母纳疲仓荒苋芙庠谀承┫∷嵝匀芤?，這在很大程度上限制了其推廣應(yīng)用。羧甲基殼聚糖是殼聚糖經(jīng)羧甲基化反應(yīng)后的一類殼聚糖衍生物，同殼聚糖類似，羧甲基殼聚糖安全、無毒、無害，殼聚糖經(jīng)羧甲基化改性以后，提高了其溶解性能，廣泛用于醫(yī)藥、食品工業(yè)、農(nóng)業(yè)和化妝品工業(yè)等領(lǐng)域中。O-羧甲基殼聚糖帶有眾多非?；顫姷挠坞x氨基，這些氨基使它很容易進(jìn)行化學(xué)修飾，不斷賦予其新的性能，成為極具潛力、安全而有效的藥物載體之一。硬脂酸是一種具有長的疏水碳鏈的飽和脂肪酸，是構(gòu)成動、植物油脂的一種主要成分。羧甲基殼聚糖中引入硬脂酸后同時具備親水鏈段和疏水鏈段。在水中溶解后，疏水嵌段通過疏水相互作用構(gòu)成膠束的內(nèi)核，親水嵌段在內(nèi)核的周圍構(gòu)成膠束的外殼。將聚合物膠束作為抗癌藥物的載體，不僅能夠改善藥物的溶解性，提高藥物穩(wěn)定性，而且通過腫瘤組織特有的促進(jìn)滲透和滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))能夠具有一定的被動靶向性，從而可以提高抗腫瘤藥物的療效和減少化療中的非特異性不良反應(yīng)。綜上所述，以水溶性羧甲基殼聚糖作為構(gòu)建聚合物膠束的材料，在羧甲基殼聚糖分子上引入硬脂酸，對其進(jìn)行疏水性改造，使其作為疏水性藥物的載體，可以增加藥物溶解度，改變藥物在體內(nèi)的分布，增加藥物在體內(nèi)的滯留時間，提高抗癌藥物腫瘤組織靶向性，在腫瘤診斷和治療中具有很大的研究開發(fā)前景。目前尚未見有關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種O-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物，并提供了其合成方法，以及其作為材料用于制備抗腫瘤藥物納米制劑的應(yīng)用。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種O-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種O-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下
2.權(quán)利要求I所述的O-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物的合成方法，其特征在于包括如下步驟 (1)稱取250mgO-羧甲基殼聚糖溶解在30mL蒸餾水中，攪拌使充分溶脹、溶解，然后水浴加熱至65 °C，備用； (2)將40 400mg硬脂酸溶于20mL無水乙醇中，然后加入相當(dāng)于硬脂酸I.5倍摩爾量的I- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和相當(dāng)于硬脂酸I. 5倍摩爾量的N-羥基琥珀酰亞胺，加熱至65°C使完全溶解，備用； (3)將步驟(2)所得透明溶液在強(qiáng)烈攪拌下滴加入步驟(I)所得O-羧甲基殼聚糖的水溶液中，在65°C條件下反應(yīng)5h，用蒸餾水透析3天，然后冷凍干燥，干燥產(chǎn)物用無水乙醇洗滌，即得到O-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物； 所述步驟(I)中的O-羧甲基殼聚糖的分子量為IOkD 400kD，羧化度> 60%，脫乙酰度≥75%。
3.權(quán)利要求I所述的O-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物作為難溶性抗腫瘤藥物的載體用于制備納米聚合物膠束制劑的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于具體應(yīng)用時，制備方法為稱取15mgO-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物，攪拌分散于5mL蒸懼水中，然后加入2 IOmg抗腫瘤藥物，室溫下攪拌8 12h，然后用探頭式超聲在90w功率下處理三次，每次2min，超聲脈沖開5s停Is ;然后將所得混合物在3000r/min離心20min,接著過O. 8 μ m膜，即得抗腫瘤藥物聚合物納米膠束制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述抗腫瘤藥物為紫杉醇。
6.一種納米聚合物膠束制劑，其特征在于是通過以下制備方法得到的稱取15mg權(quán)利要求I的O-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物，攪拌分散于5mL蒸懼水中，然后加入2 IOmg抗腫瘤藥物，室溫下攪拌8 12h，然后用探頭式超聲在90w功率下處理三次，每次2min，超聲脈沖開5s停Is ;然后將所得混合物在3000r/min離心20min,接著過O. 8 μ m膜，即得抗腫瘤藥物聚合物納米膠束制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的納米聚合物膠束制劑，其特征在于所述抗腫瘤藥物為紫杉醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種O-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物，其結(jié)構(gòu)式如下R1=CH2COOH or H，R2=COCH3 or H，其中，X、Y為聚合度，O-羧甲基殼聚糖的分子量為10kD～400kD，羧化度≥60%，脫乙酰度≥75%，O-羧甲基殼聚糖上的自由氨基被硬脂酸取代，取代度為1%～50%。所述O-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物可作為難溶性抗腫瘤藥物的載體用于制備納米聚合物膠束制劑。本發(fā)明的O-羧甲基殼聚糖-硬脂酸聚合物，具有良好的生物相容性、可降解性和無免疫原性，而且各種原料廉價易得，制備工藝簡單方便，條件溫和，是一種優(yōu)良的抗癌藥物載體，制備的載藥納米膠束克服了難溶性抗腫瘤藥物難溶于水的缺陷，大大改善了難溶性抗腫瘤藥物的溶解度。
文檔編號A61K31/337GK102850469SQ20121038465
公開日2013年1月2日 申請日期2012年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月11日
發(fā)明者張典瑞, 郭和堅, 李彩云, 賈樂姣, 劉光璞, 郝蕾蕾, 鄭丹丹, 田曉娜, 沈婧祎 申請人:山東大學(xué)