專利名稱：高壓靜電抗溶劑過程制備高分子多孔微球的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型的藥物載體的制備方法，即采用高壓靜電抗溶劑法對乳液進行處理制備藥物載體的方法。具體來說，是在常規(guī)的高壓靜電體系里改變了溶液組成，在單一有機溶液里面加入了溶有致孔劑的水相，從而使快速析出的微球具有了更適于肺部給藥的多孔的表面形態(tài)。
背景技術：
多孔微球是指通過適當?shù)姆椒ㄊ箤嵭奈⑶蛐纬傻木哂械兔芏燃翱招?多孔結構的微球，適當?shù)姆椒òㄌ砑虞o料如致孔劑，和額外的步驟如超臨界處理等。在醫(yī)藥載體方面，憑借大幾何粒徑，較低的密度、不規(guī)則的表面形態(tài)，從而具有良好的空氣動力學特性和肺部沉降性能，且因避免巨噬細胞吞噬而具有良好的生物利用度，已成為適于肺部給藥劑型的首選。
傳統(tǒng)的多孔微球制備方法主要有噴霧干燥法和乳化法。前者操作簡單，重現(xiàn)性好， 但其制備溫度較高時，蛋白質類大分子藥物或其他熱敏性物質往往容易變性失活；后者存在產(chǎn)品易于聚集、融合，分離和純化產(chǎn)品困難，大部分時間和成本用于除去殘留溶劑和多余藥物，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
高壓靜電抗溶劑過程是利用靜電力將液體流破裂為帶電液滴，通過接收溶液使液滴迅速固化形成微囊的過程。本發(fā)明人憑借這一基本原理已經(jīng)成功制備出了海藻酸鈣微膠囊用于包埋活細胞、聚組氨酸_海藻酸鈣微膠囊用于裝載抗癌藥等。但是由于幾何粒徑較大(一般大于100 μ m)，用作肺部給藥載體并不適合。本發(fā)明人相信同樣的原理也適用于油包水乳液體系。該乳液體系以碳酸氫銨水溶液作內(nèi)水相，乳化劑加入到聚合物溶液作外部油相。通過高壓靜電微膠囊裝置，所產(chǎn)生的電噴液滴是一個微乳液體系，聚合物溶液作為外部相，大量嵌入的碳酸氫銨水乳滴作為內(nèi)部相。當微乳液滴滴入到抗溶劑(聚合物的非溶劑)中，油溶劑(如二氯甲烷)和萃取劑(抗溶劑)之間迅速相互擴散，使液滴中的溶劑急速膨脹，從而增大聚合物溶液的飽和度，聚合物迅速以碳酸氫銨水乳滴為核在其表面沉析，最終形成包覆碳酸氫銨水乳滴的聚合物微球。收集到的樣品經(jīng)過簡單的處理如冷凍干燥，可被誘導和促進分解為氨氣、二氧化碳和水。水分子的升華，NH3XO2的揮發(fā)，造成聚乳酸基質中產(chǎn)生空孔結構，由此產(chǎn)生的氣體的釋放也會在聚乳酸微球表面開孔。與傳統(tǒng)制備方法相比， 高壓靜電抗溶劑法適用于高分子溶液、乳液，甚至是固體粒子懸浮液，并且對于水溶性和非水溶性高分子都適用；該工藝具有簡便高效、條件溫和的優(yōu)點，且具有能控制微粒的形狀、 表面形貌及粒徑大小的優(yōu)良特性，特別是制備的微粒具有高度穩(wěn)定的分散性；產(chǎn)品的幾何粒徑和空氣動力學粒徑較符合肺部給藥要求,能被用于構建肺部給藥藥物載體。
高壓靜電抗溶劑法制備多孔微球的報道非常少，基于已見的報道，本發(fā)明人總結發(fā)現(xiàn)存在著以下問題微球表面無孔，內(nèi)部中空或互相不貫通的孔洞，這些對于作為藥物載體進行肺部給藥而言是不利的。
因此，本發(fā)明基于以上設想，目的是要經(jīng)超聲乳化制得均勻、穩(wěn)定的富含致孔劑的乳液體系，然后采用高壓靜電抗溶劑法，獲得一種表面開孔，內(nèi)外孔洞相互貫通的多孔微球。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型的聚合物多孔微球的制備方法，即采用高壓靜電抗溶劑過程對乳液進行處理制備得到聚合物多孔微球的方法。
本發(fā)明的目的是通過下述技術方案實現(xiàn)的
高壓靜電抗溶劑過程制備高分子多孔微球的方法，在高壓靜電力作用下，油包水乳液以一定流速(5mL/h)從注射針頭中噴出，滴入到抗溶劑(聚合物的非有機溶劑)中，油相中的有機溶劑如二氯甲烷由于可以與抗溶劑如無水乙醇互相混溶，增大油包水乳液中聚合物液滴的飽和度，被無水乙醇快速萃取，使聚合物液滴迅速以水乳滴為核在其表面固化析出，形成包覆含致孔劑水乳滴的聚合物微球結構；微球內(nèi)部由于乳化作用所含有的無數(shù)個細小的碳酸氫銨顆粒，經(jīng)過簡單的處理如冷凍干燥，可被誘導和促進分解為氨氣、二氧化碳和水，水分子的升華，NH3、C02的揮發(fā)，造成聚乳酸基質中產(chǎn)生空孔結構，由此產(chǎn)生的氣體的釋放也會在聚乳酸微球表面開孔，即可得到多孔結構微球。
所述的高壓靜電抗溶劑過程包括基于以靜電液滴為原理的絕大多數(shù)工藝，即以靜電液滴法為基礎衍生出的工藝，包括靜電噴霧法、靜電紡絲法、多流體復合電噴技術。
所述的抗溶劑是純有機溶劑，不能溶解高分子材料，包括但不限于無水乙醇。
所述的油包水乳液中聚合物是可溶于有機溶劑而不溶于抗溶劑的物質，如聚乳酸 (PLA)，左旋聚乳酸(PLLA)，聚乳酸和聚乙二醇的嵌段共聚物(PLLA-PEG-PLLA)。
所述油包水乳液的制備是先將聚合物和乳化劑溶解于有機溶劑中作為油相，然后在超聲條件下緩慢加入含有致孔劑碳酸氫銨的水相溶液，得到均勻、穩(wěn)定的油包水乳液體系。
采用上述方案后，本發(fā)明再利用高壓靜電抗溶劑法處理上述油包水乳液，實驗過程中，高壓發(fā)生器固定輸出一定的電壓，微量注射泵設置一定的推進速度。超聲乳化的乳液被吸入到注射器，然后固定裝到注射泵上，垂直固定在接收容器的上方。高壓發(fā)生器的正極接注射器針頭，負極接大口徑鐵制容器，容器內(nèi)裝有大體積聚合物的非溶劑。開啟高壓發(fā)生器電源開關，然后開啟注射泵開關，注射泵以一定的速度向下推壓乳液，在電場力的作用下，呈一定粒徑的微乳液滴。當電噴產(chǎn)生的微乳液滴滴入到大體積的非溶劑如無水乙醇中， 開始抗溶劑制備過程。當針筒中的乳液滴完后，收集乙醇懸浮液離心去除上清液，冷凍干燥，即可得到白色粉末。
實驗結果證明通過對不同條件下制得的均勻、穩(wěn)定的乳液進行高壓靜電抗溶劑法處理后，可以形成聚合物多孔微球。


圖I是實施例I中不同條件下制備出的聚乳酸多孔微球SEM形貌圖和I. 0AB/PLLA 質量比條件下制的多孔微球的內(nèi)部形貌。
圖2是載甲氨喋呤的聚乳酸多孔微球SEM形貌圖和體外釋放圖。
具體實施方式
實施例I
改變碳酸氫銨的加入量，采用高壓靜電抗溶劑法制備聚乳酸多孔微球，如表I所示。圖I制備過程如下150mg PLLA和150mg pluronic F127 (PF127)溶解在5mL 二氯甲烷中，作為油相(O)。新鮮配備不同濃度的碳酸氫銨(AB)水溶液O. 5mL作為水相(W)，兩者混合用細胞破碎儀超聲乳化Imin (功率200W，超聲ls，間隔ls)，形成油包水乳液。制得的油包水乳液立即裝入注射器中，通過高壓微膠囊成型裝置和注射泵，電噴到無水乙醇溶液中， 因發(fā)生抗溶劑過程而沉析、固化。工藝參數(shù)分別為電壓10kV、推進速度50mm/h、26G針頭 (內(nèi)徑O. 24mm)、接收距離40mm。磁力攪拌乙醇懸浮液60min，用漏斗過濾掉乙醇中的白色絮狀物，8000rpm離心5min，收集樣品。冷凍干燥以去除Η20、ΝΗ3和C02，得到干燥的白色粉末， 即PLLA多孔微球。圖2制備過程如下5. 0%理論載藥量的甲氨蝶呤(MTX)溶解在150 μ L 二甲亞砜中，通過細胞破碎儀超聲與油相混勻。接下來的制備工藝過程同上。
表I聚乳酸多孔微球的制備條件和粒徑分布(dgeo dry :干燥微球的平均幾何粒徑，MMAD :空氣動力學直徑)
權利要求
1.高壓靜電抗溶劑過程制備高分子多孔微球的方法，其特征在于在高壓靜電力作用下，油包水乳液從注射針頭中噴出，滴入到抗溶劑中，油包水乳液油相中的有機溶劑與抗溶劑互相混溶，使聚合物液滴以水乳滴為核在其表面固化析出，形成包覆含致孔劑水乳滴的聚合物微球結構；微球內(nèi)部由于乳化作用所含有的碳酸氫銨顆粒分解產(chǎn)生的氣體在聚乳酸微球表面開孔，即得到多孔結構微球。
2.如權利要求I所述高壓靜電抗溶劑過程制備高分子多孔微球的方法，其特征在于 所述的高壓靜電抗溶劑過程包括基于以靜電液滴為原理的工藝，即以靜電液滴法為基礎衍生出的工藝。
3.如權利要求2所述高壓靜電抗溶劑過程制備高分子多孔微球的方法，其特征在于 所述的高壓靜電抗溶劑過程包括靜電噴霧法、靜電紡絲法或多流體復合電噴技術。
4.如權利要求I所述高壓靜電抗溶劑過程制備高分子多孔微球的方法，其特征在于 所述的抗溶劑是不能溶解高分子材料的純有機溶劑。
5.如權利要求4所述高壓靜電抗溶劑過程制備高分子多孔微球的方法，其特征在于 所述的抗溶劑包括但不限于無水乙醇。
6.如權利要求I所述高壓靜電抗溶劑過程制備高分子多孔微球的方法，其特征在于 所述的油包水乳液中的聚合物是可溶于有機溶劑而不溶于抗溶劑的物質。
7.如權利要求I所述高壓靜電抗溶劑過程制備高分子多孔微球的方法，其特征在于 所述的油包水乳液中的聚合物是聚乳酸PLA、左旋聚乳酸PLLA或聚乳酸和聚乙二醇的嵌段共聚物 PLLA-PEG-PLLA。
8.如權利要求I所述高壓靜電抗溶劑過程制備高分子多孔微球的方法，其特征在于 所述油包水乳液的制備是先將聚合物和乳化劑溶解于有機溶劑中作為油相，然后在超聲條件下緩慢加入含有致孔劑碳酸氫銨的水相溶液，得到均勻、穩(wěn)定的油包水乳液體系。
全文摘要
本發(fā)明公開一種高壓靜電抗溶劑過程制備高分子多孔微球的方法，在高壓靜電力作用下，油包水乳液從注射針頭中噴出，滴入到抗溶劑中，油包水乳液油相中的有機溶劑與抗溶劑互相混溶，使聚合物液滴以水乳滴為核在其表面固化析出，形成包覆含致孔劑水乳滴的聚合物微球結構；微球內(nèi)部由于乳化作用所含有的碳酸氫銨顆粒分解產(chǎn)生的氣體在聚乳酸微球表面開孔，即得到多孔結構微球。本發(fā)明可用作制備藥物載體進行吸入式肺部給藥。實驗結果證明理想的工藝參數(shù)下能制備出具有大幾何粒徑的多孔微球；球形度較好，表面粗糙，表面有大量不同粒徑的開孔，內(nèi)部則充滿貫通的通孔結構；增大碳酸氫銨的投入量，可顯著性地提高產(chǎn)品的幾何粒徑、降低空氣動力學直徑。
文檔編號A61K47/34GK102941043SQ20121039152
公開日2013年2月27日 申請日期2012年10月12日 優(yōu)先權日2012年10月12日
發(fā)明者王士斌, 楊月梅, 陳愛政, 劉源崗 申請人:華僑大學