專利名稱：適用于治療對于多巴胺d3受體的調(diào)節(jié)有反應的疾病的芳基磺?；谆蚍蓟酋０啡〈?...的制作方法
適用于治療對于多巴胺D3受體的調(diào)節(jié)有反應的疾病的芳基磺?；谆蚍蓟酋０啡〈姆甲寤衔锉旧暾埵巧暾埲諡?005年10月14日的發(fā)明名稱為“適用于治療對于多巴胺D3受體的調(diào)節(jié)有反應的疾病的芳基磺酰基甲基或芳基磺酰胺取代的芳族化合物”的PCT/EP2005/011091號發(fā)明專利申請的分案申請，原申請進入中國國家階段獲得的國家申請?zhí)枮?200580035284.7.
背景技術：
本發(fā)明涉及新的芳基磺?；谆?和芳基磺酰胺取代的芳族化合物。所述化合物具有有價值的治療性質(zhì)，并且適用于特別是治療對于多巴胺D3受體的調(diào)節(jié)有反應的疾病。神經(jīng)元通過特別是G蛋白偶聯(lián)受體獲得其信息。大量物質(zhì)通過這些受體施加其作用。其中一種物質(zhì)是多巴胺。在存在多巴胺及其作為神經(jīng)遞質(zhì)的生理功能方面存在證實的發(fā)現(xiàn)。多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)中的障礙導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括例如精神分裂癥、抑郁癥和帕金森病。這些疾病和其它級別是用能夠與多巴胺受體相互作用的藥物來進行治療。直到1990年，已經(jīng)在藥理學方面清楚地定義了多巴胺受體的兩個亞型，即D1和D2受體。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了第三種亞型，即D3受體，其似乎介導抗精神病藥物和抗帕金森藥物的某些作用(J.C.Schwartz 等人，The Dopamine D3 Receptor as a Target forAntipsychotics, in NovelAntipsychotic Drugs, Η.Y.Meltzer, Ed.Raven Press、NewYork 1992, p.135-144 ;M.Dooley 等人，Drugs and Aging 1998,12,495-514, J.N.Joyce,Pharmacology and Therapeutics 2001,90, pp.231-59〃 The Dopamine D3Receptor as aTherapeutic Target for Antipsychotic andAntiparkinsonian Drugs")。從此以后，多巴胺受體已經(jīng)被分成兩個家族。一方面，是D2組，由％、03和D4受體組成，另一方面，是0工組，由D1和D5受:體組成?？紤]到D1和D2受:體是廣泛分布的，D3受:體似乎是區(qū)域選擇性表達的。因此，這些受體優(yōu)先在邊緣系統(tǒng)以及半邊緣多巴胺系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)，尤其是在聽神經(jīng)核中，但是也在其它區(qū)域例如扁桃體中也發(fā)現(xiàn)了。因為這種相對區(qū)域選擇性表達，D3受體被視為具有很少副作用的 靶標，并且有人假定，雖然選擇性D3配體將具有已知抗精神病藥物的性質(zhì)，但是其將不具有他們的多巴胺D2受體介導的神經(jīng)副作用(P.Sokoloff等人，Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim, Forsch,/DruRRes, 42 (I), 224 (1992) ;P.Sokoloff 等人.MolecularCloning and Characterization of aNovel Dopamine Receptor(D3)as aTarget for NeuroIeptics>Nature,347,146(1990))。WO 97/45403特別公開了對于多巴胺D3受體具有親合力的6-氨基四氫萘化合物。與它們對于D2受體的親合力相比，這些化合物當中的某一些對于多巴胺D3受體具有一定的選擇性。它們因此被提出適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。遺憾的是，它們朝著D3受體的親合力和選擇性僅是中等的，或者它們的藥理特性不令人滿意。因此，持續(xù)需要提供新化合物，這些新化合物具有高親合力和改善的選擇性。這些化合物應當還具有良好的藥理學特性，例如高的腦血漿比例、高的生物利用度、良好的代謝穩(wěn)定性或降低的線粒體呼吸抑制。
發(fā)明摘要
本發(fā)明基于提供作為高度選擇性多巴胺D3受體配體的化合物的目的。所述目的出人意料地通過式I的芳基磺?；谆〈姆甲寤衔锖屯ㄟ^芳基磺酰胺取代的芳族
化合物得以實現(xiàn)
權利要求
1.式I的芳族化合物
2.權利要求1的化合物，其中 Ar 是苯基或芳族5或6元C-連接的雜芳基，所述雜芳基含有I氮原子作為環(huán)原子和0、1、2或3個彼此獨立地選自O、S和N的另外的雜原子作為環(huán)原子，其中Ar攜帶I個選自下列基團的基團Ra:C2-C6-燒基、C3-C6-環(huán)燒基、C2-C6-燒氧基、氟代C2-C6-燒基、氟代C3-C6-環(huán)燒基、氟代C2-C6-燒氧基、NR4R5、1- B丫丙唳基、氮雜環(huán)丁燒-1-基、批咯燒-1-基或哌啶-1-基，其中最后四個提及的基團可以是氟代的，苯基和芳族5或6元C-連接的雜芳基，所述雜芳基含有I氮原子作為環(huán)原子和0、1、2或3個彼此獨立地選自O、S和N的另外的雜原子，其中最后兩個提及的基團可以攜帶1、2、3或4個選自鹵素和基團Ra的基團，并且其中Ar可以攜帶I或2個彼此獨立地選自下列基團的另外的基團Rb:鹵素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，并且其中 E是CH2或NR3，R3是H或C1-C4-烷基，并且 R1是C2-C4-燒基、C3-C4-環(huán)燒基、C3-C4-環(huán)燒基甲基、C3-C4-鏈稀基、氣代C1-C4-燒基、氣代C3-C4-環(huán)燒基、氟代C3-C4-環(huán)燒基甲基、氟代C3-C4-鏈烯基、甲?；駽1-C3-燒基羰基； R4、R5彼此獨立地選自H、C1-C2-烷基和氟代C1-C2-烷基。
3.權利要求1或2的化合物，其中Ar攜帶一個式Ra'的基團Ra
4.權利要求3的化合物，其中基團Ra'選自異丙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2_氣乙基、I,1-二氣乙基、2, 2_ 二氣乙基、2, 2, 2_ 二氣乙基、(R)-1-氣丙基、(S)-1-氣丙基、2_氣丙基、3_氣丙基、I，1- 二氣丙基、2, 2- 二氣丙基、3, 3- 二氣丙基、3, 3, 3- 二氣丙基、(R) _2_氣-1-甲基乙基、(S) _2_氣-1-甲基乙基、(R)-2, 2_ 二氣-1-甲基乙基、(S) -2,2-二氣-1-甲基乙基、(R) _1，2- 二氣-1-甲基乙基、(S)-1, 2- 二氣-1-甲基乙基、(R) ~2,2, 2_ 二氣-1-甲基乙基、(S)-2, 2, 2_ 二氣-1-甲基乙基、2_氣-1-(氣甲基)乙基、1-( 二氟甲基)-2，2_ 二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氟環(huán)丙基、(R)-2，2-二氟環(huán)丙基、(S)-2, 2_ 二氣環(huán)丙基(R)-和(S) _2_氣環(huán)丙基。
5.權利要求3的化合物，其中基團Ra/選自4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、4-(1，1-二氧代)硫代嗎啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、(S)-2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、(R)-2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氟氮雜環(huán)丁燒-1-基、3_甲氧基氣雜環(huán)丁燒_1-基、3_輕基氣雜環(huán)丁燒-1-基、批略燒-1-基、批略燒-2-基、(S)-卩比咯燒-2-基、(R)_批咯燒-2-基、批咯燒-3-基、(S)-卩比咯燒-3-基、(R)-卩比咯燒-3-基、2-氟卩比咯燒-1-基、(S) -2-氟卩比咯燒-1-基、(R) -2-氟卩比咯燒-1-基、3-氟卩比咯燒-1-基、(S)-3-氟卩比咯燒-1-基、(R)-3-氟卩比咯燒-1-基、2, 2-二氟卩比咯燒-1-基、3, 3- 二氟卩比咯燒-1-基、2-甲基卩比咯燒-1-基、⑶-2-甲基卩比咯燒-1-基、(R)-2-甲基吡咯烷-1-基、3-甲基吡咯烷-1-基、(S)-3-甲基吡咯烷-1-基、(R)-3-甲基吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-2-基、⑶-1-甲基吡咯烷-2-基、(R)-1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基卩比略燒-3-基、(S)-1-甲基卩比略燒-3-基、(R)-1-甲基卩比略燒_3_基、2, 2_ 二甲基批咯燒_1_基、3, 3- 二甲基批咯燒-1-基、2- 二氟甲基批咯燒-1-基、(S) -2- 二氟甲基批咯燒-1-基、(R) -2-二氟甲基卩比咯燒-1-基、3-二氟甲基卩比咯燒-1-基、⑶-3-二氟甲基卩比咯燒-1-基、(R) -3- 二氣甲基卩比略燒-1-基、2_氧代卩比略燒-1-基、2_氧代_ **惡唑燒-3-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、(S)-2-甲基哌啶-1-基和(R)-2-甲基哌啶-1-基。
6.權利要求3、4或5的任何一項權利要求的化合物，其中基團IT攜帶1、2、3或4個氟原子。
7.權利要求1的化合物，其中Ar攜帶一個基團Ra，所述基團Ra選自CHF2、CH2F,OCHF2和 OCH2F。
8.權利要求1的化合物，其中Ar攜帶一個基團Ra，所述基團Ra選自5或6元雜芳基，所述雜芳基具有一個選自O、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可以另外具有1、2或3個氮原子作為環(huán)原子，并且其中5或6元雜芳基可以攜帶1、2或3個選自下列的取代基:鹵素、N02、NH2、OH、CN、C1-C6-燒基、C3-C6-環(huán)燒基、C「C6-燒氧基、氣代 C「C6-燒基、氣代 C3-C6-環(huán)燒基、氣代C1-C6-燒氧基、C1-C6-輕基燒基、C1-C4-燒氧基-C2-C4-燒基、C1-C6-輕基燒氧基、C1-C4-燒氧基-C2-C4-燒氧基、C1-C6-燒基擬基、C1-C6-燒基氨基、二 -C1-C6-燒基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二 -C1-C6-烷基氨基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-燒基擬基氨基X1-C6-燒基擬基氧基、氟代C1-C6-燒基擬基氧基X1-C6-燒氧基羰基、C1-C6-烷 硫基、氟代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；1-C6-烷基磺?；?、氟代C1-C6-烷基亞磺酰基和氟代C1-C6-烷基磺?；?br> 9.權利要求8的化合物，其中Ar攜帶一個雜芳基Ra，所述雜芳基Ra選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噴唑基、異' 惡唑基、I，3，4-噻二唑基、I，2，4-三唑基、I，2，3-三唑基和四唑基，其中雜芳基可以是未取代的或者可以攜帶1-3個選自下列的取代基:鹵素、C1-C4-燒基、C1-C4-燒氧基、氣代C1-C4-燒基和氣代C1-C4-燒氧基。
10.前述權利要求中的任何一項權利要求的化合物，其中Ar是苯基。
11.前述權利要求中的任何一項權利要求的化合物，其中Ar是苯基,所述苯基在苯環(huán)的4位上攜帶基團Ra。
12.前述權利要求中的任何一項權利要求的化合物，其中E是NR3。
13.權利要求1-11中的任何一項權利要求的化合物，其中E是CH2。
14.前述權利要求中的任何一項權利要求的化合物，其中R1是正丙基、氟代直鏈C2-C3-燒基或1-丙稀-3-基。
15.前述權利要求中的任何一項權利要求的化合物，其中Rla是氫。
16.權利要求1-14任一項的化合物，其中Rla是丙基、1-丙烯-3-基。
17.權利要求1-14中的任何一項權利要求的化合物，其中Rla和R2或者Rla和R2a形成η是2或3的部分(CH2)n0
18.前述權利要求中的任何一項權利要求的化合物，其中Y是-CH= CH-,并且X是CH。
19.式Ia所示的權利要求18的化合物
20.式Ib所示的權利要求18的化合物
21.式Ic所示的權利要求18的化合物
22.權利要求1-17中的任何一項權利要求的化合物，其中Y是_CH= CH-、-CH = N-或S，并且X是N。
23.式Id或Ie所示的權利要求22的化合物
24.權利要求19、20、21或23的式la、lb、Ic、Id或Ie化合物及其生理耐受的酸加成鹽，其中Ar攜帶一個式Ra'的基團Ra
25.權利要求24的化合物，其中基團Ra'選自異丙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2_氣乙基、I,1-二氣乙基、2, 2_ 二氣乙基、2, 2, 2_ 二氣乙基、(R)-1-氣丙基、(S)-1-氣丙基、2_氣丙基、3_氣丙基、1，1- 二氣丙基、2, 2- 二氣丙基、3, 3- 二氣丙基、3, 3, 3- 二氣丙基、(R) _2_氣-1-甲基乙基、(S) _2_氣-1-甲基乙基、(R)-2, 2_ 二氣-1-甲基乙基、(S) -2,2-二氣-1-甲基乙基、(R) _1，2- 二氣-1-甲基乙基、(S)-1, 2- 二氣-1-甲基乙基、(R) ~2,2,2_ 二氣-1-甲基乙基、(S)-2, 2, 2_ 二氣-1-甲基乙基、2_氣-1-(氣甲基)乙基、1-( 二氟甲基)-2，2_ 二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氟環(huán)丙基、(R)-2，2-二氟環(huán)丙基、(S)-2, 2_ 二氣環(huán)丙基(R)-和(S) _2_氣環(huán)丙基。
26.權利要求24的化合物，其中基團Ra/選自4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、4-(1，1-二氧代)硫代嗎啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、(S)-2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、(R)-2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氟氮雜環(huán)丁燒-1-基、3_甲氧基氣雜環(huán)丁燒-1-基、3_輕基氣雜環(huán)丁燒-1-基、批略燒-1-基、批略燒-2-基、(S)-卩比咯燒-2-基、(R)_批咯燒-2-基、批咯燒-3-基、(S)-卩比咯燒-3-基、(R)-卩比咯燒-3-基、2-氟卩比咯燒-1-基、(S) -2-氟卩比咯燒-1-基、(R) -2-氟卩比咯燒-1-基、3-氟卩比咯燒-1-基、(S)-3-氟卩比咯燒-1-基、(R)-3-氟卩比咯燒-1-基、2,2-二氟卩比咯燒-1-基、3, 3- 二氟卩比咯燒-1-基、2-甲基卩比咯燒-1-基、⑶-2-甲基卩比咯燒-1-基、(R)-2-甲基吡咯烷-1-基、3-甲基吡咯烷-1-基、(S)-3-甲基吡咯烷-1-基、(R)-3-甲基吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-2-基、⑶-1-甲基吡咯烷-2-基、(R)-1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基卩比略燒_3_基、(S)-1-甲基卩比略燒-3-基、(R)-1-甲基卩比略燒_3_基、2, 2_ 二甲基批咯燒_1_基、3, 3- 二甲基批咯燒-1-基、2- 二氟甲基批咯燒-1-基、(S) -2- 二氟甲基批咯燒-1-基、(R)-2-二氟甲基卩比咯燒-1-基、3-二氟甲基卩比咯燒-1-基、(S)-3-二氟甲基批略燒_1_基、(R) _3_ 二氣甲基卩比略燒-1-基、2_氧代卩比略燒-1-基、2_氧代11惡唑燒-3-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、(S)-2-甲基哌啶-1-基和(R)-2-甲基哌啶-1-基。
27.權利要求24、25或26的任何一項權利要求的化合物，其中基團攜帶1、2、3或4個氟原子。
28.權利要求19、20、21或23的式la、lb、Ic、Id或Ie化合物及其生理耐受酸加成鹽，其中Ar是攜帶一個基團Ra的苯基，所述基團Ra選自CHF2、CH2F, OCHF2和0CH2F。
29.權利要求19、20、21或23的式la、lb、Ic、Id或Ie化合物及其生理耐受酸加成鹽，其中Ar攜帶一個基團R%所述基團Ra選自5-或6元雜芳基，所述雜芳基具有I個0、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可以另外具有1、2或3個氮原子作為環(huán)原子，并且其中5-或6-元雜芳基可以攜帶1、2或3個選自下列的取代基:齒素、勵2、順2、0!^隊(:「(:6-烷基、C3-C6-環(huán)燒基、C「C6-燒氧基、氟代C1-C6-燒基、氟代C3-C6-環(huán)燒基、氟代C1-C6-燒氧基X1-C6-輕基燒基、C1-C4-燒氧基-C2-C4-燒基、C1-C6-輕基燒氧基、C1-C4-燒氧基-C2-C4-燒氧基、C1-C6-燒基羰基、C1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二 -C1-C6-烷基氨基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烷基羰基氨基X1-C6-烷基羰基氧基、氟代C1-C6-燒基擬基氧基、C1-C6-燒氧基擬基、C1-C6-燒硫基、氟代C1-C6-燒硫基、C1-C6-燒基亞磺酰基X1-C6-燒基磺?；⒎鶦1-C6-燒基亞磺?；头鶦1-C6-燒基磺?；?br> 30.權利要求29的化合物，其中Ar攜帶一個雜芳基Ra，所述雜芳基Ra選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噴唑基、異》惡唑基、I，3，4-噻二唑基、I，2，4-三唑基、I，2，3-三唑基和四唑基，其中該雜芳基可以是未取代的或者可以攜帶1-3個選自下列的取代基:齒素、C1-C4-燒基、C1-C4-燒氧基、氣代C1-C4-燒基和氣代C1-C4-燒氧基。
31.權利要求19-30中的任何一項權利要求的化合物，其中Ar是苯基，所述苯基在苯環(huán)的4位上攜帶基團Ra。
32.權利要求19-31任一項的化合物，其中E是NR3。
33.權利要求19-31任一項的化合物，其中E是CH2。
34.權利要求19-33任一項的化合物，其中R1是正丙基、氟代直鏈C2-C3-烷基或1-丙稀_3~基。
35.權利要求19-34任一項的化合物，其中Rla是氫。
36.權利要求19-35 任一項的化合物，其中Rla是正丙基、1-丙烯_3_基。
37.權利要求19-36任一項的化合物，其中Rla和R2或者Rla和R2a形成η是2或3的部分(CH2) η。
38.權利要求19-36任一項的化合物，其中R2和R2a是氫。
39.權利要求38的式la、lb、Ic、Id和Ie化合物及其生理耐受酸加成鹽，其中Ar是4-二氟甲氧基苯基。
40.權利要求38或39的化合物，其中R1是正丙基、氟代直鏈C2-C3-烷基或1-丙稀_3~基。
41.權利要求38-40的化合物，其中Rla是氫。
42.權利要求19的式Ia化合物及其生理耐受酸加成鹽，其中R2和R2a是氫，Ar是4-二氟甲氧基苯基，R1是正丙基、氟代直鏈C2-C3-燒基或1-丙烯-3-基。
43.權利要求42的化合物，其中Rla是氫。
44.權利要求42或43的化合物，其中R1是丙基。
45.藥物組合物，所述藥物組合物包含前述任何一項權利要求的至少一種式I化合物或其可藥用鹽，以及任選至少一種生理可接受的載體或輔助物質(zhì)。
46.用于治療對用多巴胺D3受體配體治療敏感的病癥的方法，所述方法包括向有此需要的個體給藥前述任何一項權利要求的至少一種式I化合物或其可藥用鹽。
47.權利要求46的方法，其中病癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
48.前述任何一項權利要求的式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療對用多巴胺D3受體配體治療敏感的病癥的藥物組合物方面的應用。
49.權利要求48的應用，其中疾病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及適用于治療對于多巴胺D3受體的調(diào)節(jié)有反應的疾病的芳基磺?；谆蚍蓟酋０啡〈姆甲寤衔铩１景l(fā)明涉及式I芳族化合物及其生理耐受酸加成鹽，其中A，X，Y，R1，R2，R1a，R2a，E，Ar如說明書中所定義。本發(fā)明還涉及式I化合物或其可藥用鹽在制備用于制備對用多巴胺D3受體配體治療敏感的病癥的藥物組合物方面的應用。
文檔編號A61K31/517GK103073460SQ20121039223
公開日2013年5月1日 申請日期2005年10月14日 優(yōu)先權日2004年10月14日
發(fā)明者K·德里舍, A·豪普特, L·昂格, S·C·特納, W·布拉杰, R·格蘭德爾, C·亨里 申請人:艾博特股份有限兩合公司