專利名稱：取代的喹啉衍生物在治療耐藥性分枝桿菌性疾病中的用途的制作方法
取代的喹啉衍生物在治療耐藥性分枝桿菌性疾病中的用途本申請是申請日為2005年5月24日，申請?zhí)枮?00580017016. 2 (國際申請?zhí)枮镻CT/EP2005/052371)，發(fā)明名稱為“取代的喹啉衍生物在治療耐藥性分枝桿菌性疾病中的用途”的發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及取代的喹啉衍生物抑制耐藥性分枝桿菌屬(Mycobacterium)菌株生長的用途，包括抑制多重耐藥性分枝桿菌屬菌株生長。因此，取代的喹啉衍生物可用于治療或預防因耐藥性，尤其多重耐藥性分枝桿菌導致的分枝桿菌性疾病。更特別是，本發(fā)明喹啉衍生物可用于治療或預防由包括多重耐藥性結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)在內的耐藥性導致的分枝桿菌性疾病。本發(fā)明還涉及(a)本發(fā)明取代的喹啉衍生物，和(b) —種或多種其它抗分枝桿菌藥物的組合。發(fā)明背景
結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)是肺結核(TB)病原體，肺結核是在全世界范圍分布的嚴重和可能致命的感染。按照世界衛(wèi)生組織的估計，每年有超過8百萬人感染TB，且每年有2百萬人死于肺結核。在最近十年中，TB病例在全世界增加20%，它是最貧窮社會最沉重的負擔。如果這些趨勢繼續(xù)下去，在接下去的20年，TB發(fā)病率將增加41 %。自引入有效化療50年以來，繼AIDS之后，TB仍然是世界上成人死亡的主要感染原因。使TB傳染復雜化的原因是多重耐藥性菌株增多趨勢，并與HIV致命的共生。HIV-陽性并感染TB的人群發(fā)生活動性TB的可能性是HIV陰性人群的30倍，在全世界患HIV/AIDS的人中，TB是造成1/3患者死亡的原因。現(xiàn)有治療肺結核的方法均涉及多種藥物的聯(lián)合。例如，由U. S. Public HealthService推薦的給藥方案是異煙肼、利福平和吡嗪酰胺聯(lián)用2個月，然后再單獨服用異煙肼和利福平4個月。感染HIV的患者需再繼續(xù)服用這些藥物7個月。對于感染結核分枝桿菌(M. tuberculosis)多重耐藥性菌株的患者，將例如乙胺丁醇、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、環(huán)丙沙星和氧氟沙星的藥物加入聯(lián)合療法。臨床上尚無有效治療肺結核的單一藥物，也無任何藥物組合可以提供持續(xù)時間小于6個月的治療。醫(yī)療上，非常需要通過確保便利患者和提供依從性的給藥方案，改善目前治療的新藥。療程較短的方案和需要較少監(jiān)督的那些方案是實現(xiàn)該目標的最佳途徑。大多數(shù)治療益處在最初2個月出現(xiàn)，即在一起給予4種藥物時的增強或殺菌期；細菌負擔大大減少，患者變得不再有傳染性。需要4至6個月的連續(xù)或滅菌期，消除頑固桿菌和使復發(fā)的危險最小。使治療縮短至2個月或更短時間的高效滅菌藥將極其有利。也需要通過要求較少密切監(jiān)督而提高依從性的藥物。很明顯，減少總治療時間長度和給藥頻率的化合物將提供最大益處。TB傳染復雜化使多重耐藥性菌株或MDR-TB發(fā)生率增加。在全世界，認為所有病例中高達4%為MDR-TB-對4聯(lián)藥物標準療法中最有效的異煙肼和利福平藥物耐藥的那些TB。如果未治療和未能通過標準療法適當治療，MDR-TB是致命的，所以需要長達2年“二線”藥物治療。這些藥物通常有毒、昂貴和有效性低。如果缺乏有效療法，傳染性MDR-TB患者將繼續(xù)傳播疾病，通過MDR-TB菌株產生新的感染。醫(yī)療上，非常需要證明對耐藥性和/或MDR菌株有活性的藥物。上、下文中使用的術語“耐藥性”是微生物學技術人員很好理解的術語。耐藥性分枝桿菌屬是對至少一種先前有效藥物不再敏感的分枝桿菌屬；它產生抗至少一種先前有效藥物的抗生素攻擊的能力。耐藥性菌株可將這種能力傳至其后代。所述耐藥性可能由于細菌細胞中隨機性基因突變所致，該突變改變其對單一藥物或不同藥物的敏感性。由于細菌對至少目前最有效的兩種抗TB藥物異煙肼和利福平耐藥(對其它藥物耐藥或不耐藥)，所以MDR肺結核是特殊形式的耐藥性肺結核。因此，每當上文或下文使用時，“耐藥性”包括多重耐藥性?，F(xiàn)在，出乎意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明取代的喹啉衍生物非常有效地抑制耐藥性，尤其多重耐藥性分枝桿菌(Mycobacteria)生長，因此可用于治療耐藥性，尤其多重耐藥性分枝桿菌導致的疾病，特別是由耐藥性，尤其多重耐藥性病原性結核分枝桿菌(Mycobacterium(Μ.) tuberculosis)、牛分枝桿菌(M. bovis)、鳥分枝桿菌(M. avium)、偶發(fā)分枝桿菌(M. fortuitum)、麻風分枝桿菌(M. leprae)和瘰疬分枝桿菌(M. marinum),更尤其結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)導致的那些疾病。涉及本發(fā)明的取代的喹啉衍生物已在WO 2004/011436中公開。所述文件公開取代的喹啉衍生物抗敏感性、易感性分枝桿菌屬菌株的抗分枝桿菌特性，但它們的活性對耐藥性，尤其多重耐藥性分枝桿菌不起作用。因此，本發(fā)明涉及取代的喹啉衍生物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療耐藥性分枝桿菌屬菌株感染的溫血哺乳動物，其中該取代的喹啉衍生物是式(Ia)或式(Ib)化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式，
權利要求
1.取代的喹啉衍生物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療耐藥性分枝桿菌屬菌株感染，所述取代的喹啉衍生物為式(Ia)或式(Ib)化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式，
2.權利要求I的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R6為氫、齒素、齒代燒基、輕基、Ar、烷基、燒氧基、燒硫基、燒氧基燒基、燒硫基燒基、Ar-燒基或_. (Ar)燒基。
3.權利要求I或2的用途,其中在式(Ia)或(Ib)中，R1為鹵素。
4.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，P等于I。
5.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R2為烷氧基。
6.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R3為萘基或苯基，各自任選被鹵素取代。
7.權利要求6的用途，其中R3為萘基。
8.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，q等于I。
9.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R4和R5各自獨立為氫或燒基。
10.權利要求9的用途，其中R4和R5各自獨立為CV4烷基。
11.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R6為氫。
12.前述權利要求中任一項的用途，其中在式(Ia)或(Ib)中，R7為氫。
13.權利要求I的用途，其特征在于所述化合物選自 1)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(3，5_ 二氟-苯基)-4- 二甲基氨基-I-苯基-丁 -2-醇； 2)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-萘-I-基-I-苯基-丁 _2_醇； 3)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2- (2，5- 二氟-苯基)-4- 二甲基氨基-I-苯基-丁 -2-醇； 4)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，3_ 二氟-苯基)-4- 二甲基氨基-I-苯基-丁 -2-醇； 5)l-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4_二甲基氨基-2-(2-氟-苯基)-1_苯基-丁 -2-醇； 6)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-萘-I-基-I-對甲苯基-丁 -2-醇； 7)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-甲基氨基-2-萘-I-基-I-苯基-丁-2-醇； 8)1-(6_溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4_二甲基氨基-2-(3-氟-苯基)-1_苯基-丁 -2-醇；和 9)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-苯基-I-苯基-丁 -2-醇； 其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式。
14.權利要求13的用途，其中所述化合物選自 1)1-(6_溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4_二甲基氨基-2-(3-氟-苯基)-1_苯基-丁 -2-醇； 2)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-苯基-I-苯基-丁 -2-醇； 3)I-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4- 二甲基氨基-2-萘-I-基-I-苯基-丁 _2_醇； 其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式。
15.權利要求I的用途，其中所述化合物為6-溴-α-[2_(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α -I-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N-氧化物形式。
16.權利要求15的用途，其中所述化合物為6-溴-α-[2_(二甲基氨基)乙基]_2_甲氧基-α -I-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽。
17.權利要求15的用途，其中所述化合物為6-溴-α-[2_(二甲基氨基)乙基]_2_甲氧基-α -I-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇或其立體化學異構形式。
18.權利要求15的用途，其中所述化合物為6-溴-α-[2_(二甲基氨基)乙基]_2_甲氧基-α -I-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇或其N-氧化物形式。
19.權利要求15的用途，其中所述化合物為(aS，βR)-6-溴-a-[2-( 二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-a -I-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽。
20.權利要求19的用途，其中所述化合物為(aS，β R)-6-溴-a-[2-( 二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-a-I-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
21.前述權利要求中任一項的用途，其中所述耐藥性分枝桿菌屬菌株為多重耐藥性。
22.前述權利要求中任一項的用途，其中所述耐藥性分枝桿菌屬菌株為結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)株。
23.一種組合物，所述組合物由(a)權利要求1-20中任一項定義的式(Ia)或(Ib)化合物，和(b) —種或多種其它抗分枝桿菌藥物組成。
24.一種用作藥物的組合物，所述組合物由(a)權利要求1-20中任一項定義的式(Ia)或(Ib)化合物，和(b) —種或多種其它抗分枝桿菌藥物組成。
25.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學上可接受的載體，以及治療有效量的以下活性成分(a)權利要求1-20中任一項定義的式(Ia)或(Ib)化合物，和(b) 一種或多種其它抗分枝桿菌藥物。
26.—種產品，所述產品含有(a)權利要求1-20中任一項定義的式(Ia)或(Ib)化合物，和(b) —種或多種其它抗分枝桿菌藥物，在治療分枝桿菌性疾病中作為組合制劑同時、分別或序貫使用。
27.權利要求23-26中任一項的組合物、藥用組合物或產品，其中所述一種或多種其它抗分枝桿菌藥物包括吡嗪酰胺。
28.權利要求23-27中任一項的組合物、藥用組合物或產品，其中所述式(Ia)或(Ib)化合物為U S，@1 )-6-溴-(1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-I-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇或其藥學上可接受的酸加成鹽。
29.權利要求23-28中任一項的組合物、藥用組合物或產品，其中所述式(Ia)或(Ib)化合物為U S，@1 )-6-溴-(1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-I-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇。
30.權利要求23-29中任一項的組合物、藥用組合物或產品在治療耐藥性分枝桿菌屬菌株感染中的用途。
31.權利要求30的用途，其中所述耐藥性分枝桿菌屬菌株為耐藥性結核分枝桿菌(M. tuberculosis)株。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的喹啉衍生物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療耐藥性分枝桿菌屬菌株感染，其中該取代的喹啉衍生物是式(Ia)或式(Ib)化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式及其N-氧化物形式。還要求保護含藥學上可接受的載體，以及治療有效量的以上化合物和一種或多種其它抗分枝桿菌藥物作為活性成分的組合物。
文檔編號A61P31/04GK102908347SQ20121039431
公開日2013年2月6日 申請日期2005年5月24日 優(yōu)先權日2004年5月28日
發(fā)明者K.J.L.M.安德里斯, J.F.E.范格斯特爾 申請人:詹森藥業(yè)有限公司