專(zhuān)利名稱(chēng)：用于制備納米粒形式的生物活性化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備納米粒形式的生物活性化合物的方法。本發(fā)明還涉及通過(guò)所述方法產(chǎn)生的納米粒形式的生物活性化合物，涉及包含這樣的化合物的組合物，涉及使用所述納米粒形式的生物活性化合物和/或組合物生產(chǎn)的藥物，并且涉及使用以所述藥物形式施用的治療有效量的所述生物活性化合物治療動(dòng)物(包括人)的方法。
背景技術(shù)：
不良的生物利用度是在治療劑組合物的開(kāi)發(fā)中面對(duì)的重要問(wèn)題，特別是那些含有在生理pH下在水中可溶性差的生物活性化合物的化合物。活性化合物的生物利用度是在 通過(guò)例如口服的或靜脈內(nèi)的方法全身給藥以后活性化合物可供身體內(nèi)的靶組織利用的程度。許多因素影響生物利用度，包括劑型和所述活性化合物的溶解度和溶出速率。差的和緩慢的水溶性化合物趨向于在被吸收到循環(huán)以前從胃腸道除去。另外，差的可溶活性劑對(duì)于靜脈內(nèi)給藥傾向于是不利的或乃至不安全的，原因在于藥劑顆粒阻塞通過(guò)毛細(xì)管的血流通過(guò)的風(fēng)險(xiǎn)。眾所周知，微粒藥物的溶出速率將隨著表面積增加而增加。增加表面積的一種方法是減小粒度。因此，著眼于控制用于藥物組合物的藥物顆粒的尺寸和尺寸范圍，已經(jīng)研究了制造細(xì)碎的或大小分級(jí)的藥物的方法。例如，已經(jīng)將干磨技術(shù)用于減小粒度并且由此影響藥物吸收。然而，在常規(guī)干磨中，精細(xì)的限度一般達(dá)到約100微米(100，OOOnm)的范圍，在所述點(diǎn)，材料在研磨室上結(jié)塊并且阻止任何進(jìn)一步的粒度減小。備選地，可以采用濕磨法以減小粒度，但是絮凝將更低的粒度限度限制到大約10微米(10，OOOnm)。然而，濕磨法易受污染，因此導(dǎo)致藥物領(lǐng)域?qū)衲シǖ钠x。另一個(gè)備選的研磨技術(shù)，商業(yè)的空氣噴射研磨，已經(jīng)提供了平均尺寸在低至約I至約50微米(I, 000-50，OOOnm)范圍內(nèi)的顆粒。存在數(shù)種目前用于配制可溶性差的活性劑的方法。一種方法是制備作為可溶性鹽的活性劑。在該方法不能采用的情況下，采用備選的(通常是物理的)方法以改善所述活性劑的溶解度。備選的方法一般使所述活性劑經(jīng)受改變所述試劑的物理和或化學(xué)性質(zhì)的物理?xiàng)l件，以改善它的溶解度。這些包括下列處理技術(shù)，諸如微電離，晶體或多晶結(jié)構(gòu)的修飾，油基溶液的形成，助溶劑，表面穩(wěn)定劑或配合劑，微乳液，超臨界流體的使用和固體分散體或溶液的生產(chǎn)?？梢越M合使用超過(guò)一種的這些方法以改善具體治療化合物的制劑。這些用于制備這樣的藥物組合物的技術(shù)往往是復(fù)雜的。例如，乳液聚合面對(duì)的主要的技術(shù)困難是在制造過(guò)程結(jié)束時(shí)除去污染物，諸如未反應(yīng)的單體或引發(fā)劑(其可能具有不合需要的毒性水平)。提供減小的粒度的另一個(gè)方法是形成制藥學(xué)的藥物微膠囊，所述技術(shù)包括微粉化，聚合和共分散。然而，這些技術(shù)遭受許多缺點(diǎn)，至少包括，不能產(chǎn)生充分小的顆粒，諸如通過(guò)研磨所獲得的那些，和存在難以除去的助溶劑和/或污染物諸如毒性單體，導(dǎo)致昂貴的制造方法。在過(guò)去二十年中，已經(jīng)進(jìn)行了深入的科學(xué)研究，通過(guò)用諸如研磨和磨碎的方法將所述試劑轉(zhuǎn)化成超細(xì)粉末以改善活性劑的溶解度。這些技術(shù)可以用于通過(guò)增加總表面積和降低平均粒度來(lái)增加微粒固體的溶出速率。美國(guó)專(zhuān)利6，634，576公開(kāi)了濕磨固體基質(zhì)諸如藥物活性化合物的實(shí)施例，以產(chǎn)生“協(xié)同作用的共混合物”。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/AU2005/001977 (納米粒組合物及其合成方法)特別描述了包括下列步驟的方法將前體化合物與共反應(yīng)物在機(jī)械化學(xué)合成條件下接觸，其中所述前體 化合物和共反應(yīng)物之間的固態(tài)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生分散在載體基體中的治療活性的納米粒。機(jī)械化學(xué)合成，如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/AU 2005/001977中所論述，指的是使用機(jī)械能量以活化，引發(fā)或促進(jìn)材料或材料混合物中的化學(xué)反應(yīng)，晶體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化或相變，例如通過(guò)在研磨介質(zhì)存在下攪拌反應(yīng)混合物而將機(jī)械能量傳遞到所述反應(yīng)混合物，并且非限制性地包括“機(jī)械化學(xué)活化”，“機(jī)械化學(xué)處理”，“反應(yīng)性研磨”，和相關(guān)方法。本發(fā)明提供用于制備納米粒形式的生物活性化合物的方法，所述方法改善現(xiàn)有技術(shù)伴隨的一些問(wèn)題，或?qū)ζ涮峁﹤溥x方案。作為對(duì)這樣的新化合物和合成它們的方法的需要，考慮骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥描述由多種病原學(xué)引起的一組疾病，但是其特征在于每單位體積的骨質(zhì)量的凈損失。該骨質(zhì)量損失和導(dǎo)致的骨折的結(jié)果是骨架不能對(duì)于身體提供足夠的支撐。骨質(zhì)疏松癥的最常見(jiàn)類(lèi)型的一種與絕經(jīng)有關(guān)。大多數(shù)婦女在月經(jīng)停止以后的3至6年之內(nèi)失去約20%至約60%的骨的小梁室中的骨質(zhì)量。該迅速損失一般與骨再吸收和形成的增加有關(guān)。然而，再吸收的循環(huán)是更決定性的并且結(jié)果是骨質(zhì)量的凈損失。骨質(zhì)疏松癥在絕經(jīng)后婦女中是常見(jiàn)的和嚴(yán)重的疾病。用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的最一般接受的方法是雌激素替換治療。雖然治療一般是成功的，但是患者與所述治療的順從性低，主要因?yàn)榇萍に刂委熃?jīng)常產(chǎn)生不合需要的副作用。另外的治療方法是施用雙膦酸鹽化合物，諸如，例如，F(xiàn)osamaXTM(默克有限公司(Merck&Co. ,Inc))。在全部絕經(jīng)前時(shí)間，大多數(shù)婦女具有比相同年齡男人更低的心血管疾病發(fā)生率。然而，在絕經(jīng)以后，婦女中的心血管疾病比率緩慢增加而與男人中所見(jiàn)的比率相匹。該保護(hù)損失與雌激素?fù)p失有關(guān)，特別是，與雌激素調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)水平的能力有關(guān)。雌激素調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)的能力的本質(zhì)還沒(méi)有充分理解，但是迄今為止的證據(jù)顯示雌激素可以上調(diào)肝中的低密度脂質(zhì)(LDL)受體以除去過(guò)量的膽固醇。另外，雌激素呈現(xiàn)具有一些對(duì)膽固醇生物合成的作用，及其它對(duì)于心血管健康的有利作用。在在文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道，具有雌激素替換治療的絕經(jīng)后婦女的血清脂質(zhì)水平返回到在絕經(jīng)前狀態(tài)中發(fā)現(xiàn)的濃度。由此，雌激素看起來(lái)是對(duì)于該病癥的合理治療。然而，雌激素替換治療的副作用對(duì)于許多婦女是不可接受的，由此限制該治療的應(yīng)用。對(duì)于該病癥的理想治療是以類(lèi)似于雌激素的方式調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)水平的試劑，但是所述試劑沒(méi)有與雌激素治療有關(guān)的副作用和風(fēng)險(xiǎn)。許多結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)的化合物能夠與雌激素受體相互作用并且產(chǎn)生獨(dú)特的體內(nèi)特性。體內(nèi)特性典型地是“純的”拮抗藥(例如，ICI 164，384)或相對(duì)“純的”激動(dòng)劑(例如，17 β -雌二醇)的化合物代表該分類(lèi)范圍的相反末端。在這兩個(gè)極端之間存在SERMs (“選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑”)，其特征在于臨床和/或臨床前的充分的選擇性或在某些所需組織(例如，骨)中的完全或部分激動(dòng)劑，和生殖組織中的拮抗藥或最小激動(dòng)劑。在該藥理學(xué)類(lèi)別之內(nèi)，單獨(dú)的SERMs可以基于生殖組織中的活性特性而進(jìn)一步分化。雷洛昔芬，第二代SERM，顯示在子宮組織中潛在有用的選擇性，具有超過(guò)三苯乙烯基的雌激素受體配體的顯而易見(jiàn)的優(yōu)點(diǎn)。因而，雷洛昔芬似乎至少充分適合于治療絕經(jīng)后的并發(fā)癥，包括骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病。預(yù)測(cè)，隨著在雌激素受體活性劑的藥理學(xué)和分子生物學(xué)中獲得的進(jìn)一步的進(jìn)展，在將來(lái)可以與這些新類(lèi)別的雌激素化合物的治療效用的增加的理解一起而開(kāi)展SERMs的進(jìn)一步 的細(xì)分類(lèi)。雷洛昔芬的進(jìn)展被它的物理特性特別是低溶解度所妨礙，其影響生物利用度。因此，雷洛昔芬的物理特性的任何改善將潛在提供更有利的治療。特別是，對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)將成為重要貢獻(xiàn)的是提供具有增加的溶解度的雷洛昔芬形式，制備這樣的形式的方法，包含這樣的形式的藥物制劑，和使用這樣的制劑的方法。 雖然在改善低的或緩慢的水溶性化合物的生物利用度的上下文中論述了本發(fā)明的背景，但是本發(fā)明方法的應(yīng)用不局限于此，如從本發(fā)明的下列描述中是顯然的。另外，雖然本發(fā)明的背景在改善治療劑或藥物化合物的生物利用度的上下文中大量論述，但是本發(fā)明方法的應(yīng)用顯然不限于此。例如，如從下列描述中是顯然的，本發(fā)明方法的應(yīng)用包括但不限于獸醫(yī)治療應(yīng)用和農(nóng)業(yè)化學(xué)應(yīng)用，諸如農(nóng)藥和除草劑應(yīng)用。發(fā)明概述本發(fā)明涉及下列不能預(yù)料的發(fā)現(xiàn)納米粒形式的生物活性化合物可以通過(guò)將固體生物活性化合物與可研磨的磨劑(grinding compound) 一起干磨而生產(chǎn)，由此產(chǎn)生的分散在研磨的磨劑中的納米粒生物活性化合物抗再附聚作用。由此，在一個(gè)方面中，本發(fā)明包括生產(chǎn)納米粒形式的生物活性化合物的方法，所述方法包括下列步驟在包括多個(gè)研磨體的研磨機(jī)中將固體生物活性化合物和可研磨的磨劑的混合物干磨，以產(chǎn)生包括分散在至少部分研磨的磨劑中的納米粒生物活性化合物的固體分散體或溶液。術(shù)語(yǔ)可研磨的指的是所述磨劑能夠在本發(fā)明方法的干磨條件下物理降解。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，研磨的磨劑具有與所述納米粒生物活性化合物可比較的粒度。不希望受限于理論，相信通過(guò)作為比更大粒度的磨劑更有效的稀釋劑，所述可研磨的磨劑的物理降解提供本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。在高度優(yōu)選的形式中，磨劑比生物活性化合物更硬，并且因而能夠在本發(fā)明的干磨條件之下物理降解這樣的生物活性化合物。再次不希望受限于理論，在這些情況下，相信所述可研磨的磨劑通過(guò)第二路線提供本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)，在干磨條件下生產(chǎn)的較小的磨劑顆粒使得能夠生產(chǎn)較小的生物活性化合物顆粒。然后固體分散體或溶液可以從研磨體分離并且從所述研磨機(jī)除去。在一個(gè)優(yōu)選的方面中，所述磨劑與分散體或溶液分離。在一個(gè)方面中，其中所述磨劑不完全地研磨，將未研磨的磨劑與納米粒生物活性化合物分離。在另一個(gè)方面中，將至少一部分的研磨磨劑與納米粒生物活性化合物分離。所述研磨體在干磨方法中基本上耐破碎和磨蝕。磨劑的數(shù)量相對(duì)于納米粒形式的生物活性化合物的數(shù)量，以及所述磨劑的物理降解程度足以抑制納米粒形式的生物活性化合物的再附聚作用。在本發(fā)明的研磨條件下，所述磨劑不與藥物化合物化學(xué)反應(yīng)。在另外的方面中，本發(fā)明還涉及通過(guò)所述方法產(chǎn)生的納米粒形式的生物活性化合物，涉及包括所述化合物的組合物，涉及使用所述納米粒形式的生物活性化合物和/或所述組合物生產(chǎn)的藥物，并且涉及使用治療有效量的以所述藥物形式施用的所述生物活性化合物治療動(dòng)物(包括人)的方法。本發(fā)明的藥物可以僅包括納米粒形式的生物活性化合物或，更優(yōu)選地，納米粒形式的生物活性化合物可以與一種或多種藥用載體以及任何所需的賦形劑或藥物制備中通常使用的其它類(lèi)似試劑組合。 雖然本發(fā)明的方法在制備低水溶性的納米粒形式的生物活性化合物中具有特殊的應(yīng)用，但是本發(fā)明的范圍不限于此。例如，本發(fā)明的方法使得能夠生產(chǎn)高度水溶性的納米粒形式的生物活性化合物。這樣的化合物可以顯示超過(guò)常規(guī)化合物的優(yōu)點(diǎn)，例如通過(guò)更迅速的治療作用或更低的劑量。相反，利用水(或其它同等的極性溶劑)的濕磨技術(shù)不能應(yīng)用于這樣的化合物，因?yàn)樗鲱w粒在所述溶劑中微溶。如隨后將要描述，適當(dāng)?shù)哪┑倪x擇提供本發(fā)明方法的特別的高度有利的應(yīng)用。通過(guò)不依賴(lài)于粒度的方法(這樣的方法是不合適的，原因在于磨劑的降解)，適合于在本發(fā)明中使用的一些磨劑可以容易地從納米粒形式的生物活性化合物分離。例如，選擇還擁有不同于納米粒形式的生物活性化合物的溶解度性質(zhì)的適當(dāng)磨劑，容許通過(guò)相對(duì)直接選擇性的溶解技術(shù)而分離所述兩種物質(zhì)。這樣的磨劑的實(shí)例提供于發(fā)明詳述中。因而，本發(fā)明方法的特別有利的應(yīng)用是使用作為磨劑的水溶性鹽連同低水溶性生物活性化合物。再次，如隨后將要描述，本發(fā)明的高度有利的方面是適合于在本發(fā)明的方法中使用的某些磨劑還適合于在藥物中使用。本發(fā)明包括用于生產(chǎn)藥物的方法，所述藥物結(jié)合納米粒形式的生物活性化合物和至少一部分磨劑這兩者，如此生產(chǎn)的藥物，以及作為所述藥物使用治療有效量的所述生物活性化合物治療動(dòng)物(包括人)的方法。類(lèi)似地，如隨后將要描述，本發(fā)明的一個(gè)高度有利的方面是適合于在本發(fā)明方法中使用的某些磨劑還適合于在用于農(nóng)業(yè)化學(xué)品的載體中使用，所述農(nóng)業(yè)化學(xué)品諸如農(nóng)藥或除草劑。本發(fā)明包括用于生產(chǎn)結(jié)合納米粒形式的生物活性化合物和至少一部分磨劑兩者的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物的方法，以及如此生產(chǎn)的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物。所述農(nóng)業(yè)化合物可以僅包括與研磨的磨劑在一起的納米粒形式的生物活性化合物，或更優(yōu)選，所述納米粒形式的生物活性化合物和研磨的磨劑可以與一種或多種藥用載體以及任何所需的賦形劑或在藥物制備中通常使用的其它類(lèi)似試劑組合。所述農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物可以僅包括與研磨的磨劑在一起的納米粒形式的生物活性化合物，或更優(yōu)選，所述納米粒形式的生物活性化合物和研磨的磨劑可以與一種或多種藥用載體以及任何所需的賦形劑或在農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物制備中通常使用的其它類(lèi)似試劑組合。在本發(fā)明的一個(gè)特殊形式中，磨劑適合于在藥物中使用并且可以容易地通過(guò)不依賴(lài)于粒度的方法與納米粒形式的生物活性化合物分離。這樣磨劑描述在下列發(fā)明詳述中。這樣的磨劑是高度有利的，因?yàn)樗鼈兲峁┤缦鲁潭壬系闹匾`活性，磨劑可以與納米粒形式的生物活性化合物結(jié)合成藥物。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供新的雷洛昔芬制劑。雷洛昔芬是[6-羥基-2-(4_羥苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(I-哌啶基)乙氧基]苯基_，還稱(chēng)為6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2_哌唳子基乙氧基)-苯甲?；鵠苯并-[b]-噻吩。還可以在文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬的其它名稱(chēng)。在下面說(shuō)明雷洛昔芬的結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種方法，所述方法用于生產(chǎn)包含生物活性化合物的納米粒的組合物，所述方法包括下列步驟 在包括多個(gè)研磨體的研磨機(jī)中將固體生物活性化合物和可研磨的磨劑干磨一段時(shí)期，所述時(shí)期足以產(chǎn)生固體分散體，所述固體分散體包含分散在至少部分研磨的磨劑中的所述生物活性化合物的納米粒。
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述納米粒的平均尺寸小于選自由200nm,IOOnm, 75nm,50nm,和40nm組成的組的一個(gè)尺寸。
3.權(quán)利要求2的方法，其中至少50%的所述納米粒的粒度在所述平均尺寸范圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求3的方法，其中至少75%的所述納米粒的粒度在所述平均尺寸范圍內(nèi)。
5.任一在前權(quán)利要求的方法，其中所述時(shí)期是選自由下列組成的組的范圍5分鐘-2小時(shí)，5分鐘-I小時(shí)，5分鐘-45分鐘，5分鐘-30分鐘，和10分鐘-25分鐘。
6.權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)的方法，其中所述研磨介質(zhì)選自由陶瓷，玻璃，聚合物，鐵磁質(zhì),和金屬組成的組。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述研磨介質(zhì)是鋼球，所述鋼球的直徑選自由下列組成的組l-20mm,和 3_10mm。
8.任一在前權(quán)利要求的方法，其中所述生物活性化合物選自由下列組成的組生物制齊U，氨基酸，蛋白質(zhì)，肽，核苷酸，核酸，和類(lèi)似物，同系物和一級(jí)衍生物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述生物活性化合物選自由下列組成的組抗肥胖癥藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，類(lèi)胡蘿卜素，皮質(zhì)類(lèi)固醇，彈性蛋白酶抑制劑，抗-真菌藥，腫瘤治療齊[J，抗催吐藥，鎮(zhèn)痛藥，心血管藥，抗炎藥，諸如NSAIDs和COX-2抑制劑，驅(qū)腸蟲(chóng)藥，抗心律失常藥，抗生素(包括青霉素)，抗凝血?jiǎng)?，抗抑郁藥，抗糖尿病藥劑，抗癲癇藥，抗組胺藥，抗高血壓劑，抗毒蕈堿劑，抗分支桿菌劑，抗腫瘤劑，免疫抑制劑，抗甲狀腺劑，抗病毒劑，抗焦慮藥，鎮(zhèn)靜藥(安眠藥和神經(jīng)安定藥)，收斂劑，α-腎上腺素能受體阻斷劑，β_腎上腺素受體阻斷劑，血液產(chǎn)品和替代物，心臟變力劑，造影劑，咳嗽抑制劑(祛痰藥和粘液溶解藥)，診斷劑，診斷成像劑，利尿藥，多巴胺能藥(抗帕金森病劑)，止血?jiǎng)?，免疫劑，脂質(zhì)調(diào)節(jié)齊U，肌肉弛緩藥，擬副交感神經(jīng)藥，甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽，前列腺素，放射藥物，性激素(包括類(lèi)固醇)，抗過(guò)敏藥，興奮劑和減食欲藥，擬交感神經(jīng)藥，甲狀腺劑，血管擴(kuò)張藥，和黃嘌呤。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述生物活性化合物選自由下列組成的組氟哌啶醇，鹽酸DL異丙腎上腺素，特非那定，鹽酸普萘洛爾，鹽酸地昔帕明，沙美特羅，檸檬酸西地那非，他達(dá)拉非，伐地那非，芬那酸，吡羅昔康，萘普生，扶他林片(雙氯芬酸)，羅非考昔，布洛芬昂丹司瓊，舒馬曲坦，那拉曲坦，酒石酸麥角胺加咖啡因，methylsegide,奧氮平，雷洛昔芬，和非諾貝特。
11.任一在前權(quán)利要求的方法，其中所述磨劑選自由下列組成的組硫酸氫鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，琥珀酸，延胡索酸，馬來(lái)酸，酒石酸，檸檬酸，氯化銨，甲胺鹽酸鹽，溴化銨，結(jié)晶氫氧化物，碳酸氫鹽，藥用堿金屬的碳酸氫鹽，硫酸鈉，氯化鈉，偏亞硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，氯化銨，芒硝，碳酸銨，硫酸氫鈉，硫酸鎂，明礬，氯化鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，和乳糖。
12.任一在前權(quán)利要求的方法，所述方法還包括除去至少一部分的所述至少部分研磨的磨劑，其中所述納米粒具有小于200nm的平均粒度。
13.權(quán)利要求12的方法，其中除去所述至少部分研磨的磨劑的至少25%。
14.權(quán)利要求13的方法，其中除去所述至少部分研磨的磨劑的至少50%。
15.權(quán)利要求14的方法，其中除去所述至少部分研磨的磨劑的至少75%。
16.權(quán)利要求15的方法，其中除去基本上全部的所述至少部分研磨的磨劑。
17.一種用于制造藥物的方法，所述方法包括權(quán)利要求1-16的任一項(xiàng)的方法，并且還包括將治療有效量的由此產(chǎn)生的所述納米粒組合物與藥用載體組合的步驟。
18.—種納米粒組合物，所述納米粒組合物包含通過(guò)權(quán)利要求1-16的任一項(xiàng)的方法產(chǎn)生的生物活性化合物的納米粒。
19.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含通過(guò)權(quán)利要求17的方法產(chǎn)生的生物活性化合物的納米粒。
20.權(quán)利要求18的納米粒組合物,其中所述納米粒的平均尺寸小于選自由200nm,IOOnm, 75nm, 50nm,和40nm組成的組的一個(gè)尺寸。
21.權(quán)利要求20的納米粒組合物，其中至少50%的所述納米粒的粒度在平均尺寸范圍內(nèi)。
22.權(quán)利要求21的納米粒組合物，其中至少75%的所述納米粒的粒度在平均尺寸范圍內(nèi)。
23.權(quán)利要求19的藥物組合物,其中所述納米粒的平均尺寸小于選自由200nm,IOOnm,75nm,50nm,和40nm組成的組的一個(gè)尺寸。
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中至少50%的所述納米粒的粒度在平均尺寸范圍內(nèi)。
25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中至少75%的所述納米粒的粒度在平均尺寸范圍內(nèi)。
26.權(quán)利要求20-22的任一項(xiàng)的納米粒組合物，其中所述生物活性化合物是雙氯芬酸。
27.權(quán)利要求26的納米粒組合物，其中所述磨劑是選自由下列組成的組的至少一個(gè)成員Na2C03，NaHCO3, NH4Cl,和 NaCl。
28.權(quán)利要求23-25的任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述生物活性化合物是雙氯芬酸。
29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述磨劑是選自由下列組成的組的至少一個(gè)成員Na2C03，NaHCO3, NH4Cl,和 NaCl。
30.權(quán)利要求20-22的任一項(xiàng)的納米粒組合物，其中所述生物活性化合物是萘普生。
31.權(quán)利要求30的納米粒組合物，其中所述磨劑是選自由下列組成的組的至少一個(gè)成員Na2C03，NaHCO3, NH4Cl,和 NaCl。
32.權(quán)利要求23-25的任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述生物活性化合物是萘普生。
33.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述磨劑是選自由下列組成的組的至少一個(gè)成員Na2C03，NaHCO3, NH4Cl,和 NaCl。
34.權(quán)利要求20-22的任一項(xiàng)的納米粒組合物，其中所述生物活性化合物是奧氮平。
35.權(quán)利要求34的納米粒組合物，其中所述磨劑是NH4Cl。
36.權(quán)利要求23-25的任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述生物活性化合物是奧氮平。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中所述磨劑是NH4Cl。
38.權(quán)利要求20-22的任一項(xiàng)的納米粒組合物，其中所述生物活性化合物是西地那非。
39.權(quán)利要求38的納米粒組合物，其中所述磨劑是檸檬酸。
40.權(quán)利要求23-25的任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述生物活性化合物是西地那非。
41.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述磨劑是檸檬酸。
42.權(quán)利要求20-22的任一項(xiàng)的納米粒組合物，其中所述生物活性化合物是雷洛昔芬。
43.權(quán)利要求42的納米粒組合物，其中所述磨劑是NaCl。
44.權(quán)利要求23-25的任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述生物活性化合物是西地那非。
45.權(quán)利要求44的藥物組合物，其中所述磨劑是NaCl。
46.一種納米粒組合物,所述納米粒組合物包含生物活性化合物的納米粒,所述生物活性化合物的納米粒由下列方法形成在包括多個(gè)研磨體的研磨機(jī)中將固體生物活性化合物和可研磨的磨劑干磨一段時(shí)期，所述時(shí)期足以產(chǎn)生固體分散體，所述固體分散體包含分散在至少部分研磨的磨劑中的所述生物活性化合物的納米粒。
47.權(quán)利要求46的納米粒組合物,其中所述納米粒的平均尺寸小于選自由200nm,IOOnm, 75nm, 50nm,和40nm組成的組的一個(gè)尺寸。
48.權(quán)利要求47的納米粒組合物，其中至少50%的所述納米粒的粒度在平均尺寸范圍內(nèi)。
49.權(quán)利要求48的納米粒組合物，其中至少75%的所述納米粒的粒度在平均尺寸范圍內(nèi)。
50.權(quán)利要求46-49的任一項(xiàng)的納米粒組合物，其中所述方法還包括除去所述至少部分研磨的磨劑的至少一部分的步驟。
51.一種治療需要該治療的人的方法，所述方法包括以下步驟施用藥物有效量的選自由任一在前權(quán)利要求的納米粒組合物、任一在前權(quán)利要求的藥物組合物、和任一在前權(quán)利要求的藥物組成的組的一個(gè)成員。
全文摘要
一種方法，所述方法用于生產(chǎn)包含生物活性化合物的納米粒的組合物。
文檔編號(hào)A61P15/12GK102895194SQ201210401138
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日
發(fā)明者費(fèi)利克斯·邁澤爾, 拉法埃萊·卡馬拉諾, 弗蘭克·卡魯索, 阿爾馬·波斯特馬 申請(qǐng)人:伊休蒂卡有限公司