采用磺丁基-β-環(huán)糊精配制高濃度四氫化萘類(lèi)化合物均一穩(wěn)定溶液的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種采用磺丁基-β-環(huán)糊精配制高濃度四氫化萘類(lèi)化合物均一穩(wěn)定溶液的方法，包括步驟：1）將磺丁基-β-環(huán)糊精溶解于水中，配制成磺丁基-β-環(huán)糊精溶液；2）稱(chēng)取四氫化萘類(lèi)化合物，將其溶解于磺丁基-β-環(huán)糊精溶液中，形成均一穩(wěn)定的高濃度四氫化萘類(lèi)化合物溶液。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，而且配制快速，解決了四氫化萘類(lèi)化合物溶解度不佳的難題，可廣泛應(yīng)用于均一穩(wěn)定的高濃度四氫化萘類(lèi)化合物溶液的配制。
【專(zhuān)利說(shuō)明】采用磺丁基-β -環(huán)糊精配制高濃度四氫化萘類(lèi)化合物均
一穩(wěn)定溶液的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種配制高濃度四氫化萘類(lèi)化合物均一穩(wěn)定溶液的方法，特別是涉及一種采用磺丁基-β -環(huán)糊精(SBECD)，快速簡(jiǎn)便配制高濃度四氫化萘類(lèi)化合物均一穩(wěn)定溶液的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]四氫萘類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)新穎，是一種選擇性5-ΗΤΑ受體拮抗劑。近來(lái)，發(fā)現(xiàn)此類(lèi)化合物在體外有顯著抗真菌活性，極具開(kāi)發(fā)價(jià)值。目前，已經(jīng)上市的四氫化萘類(lèi)化合物如磷酸萘酚喹，對(duì)各種瘧原蟲(chóng)裂殖體及某些種株瘧原蟲(chóng)配子體和組織期原蟲(chóng)有殺滅作用，對(duì)抗藥性瘧原蟲(chóng)有良好的治愈作用，對(duì)瘧原蟲(chóng)有長(zhǎng)效預(yù)防作用。另外，8環(huán)取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘等其他多種四氫化萘類(lèi)化合物都具有一定開(kāi)發(fā)價(jià)值。
[0003]進(jìn)行四氫化萘類(lèi)化合物臨床前開(kāi)發(fā)研究時(shí)，需要將四氫化萘類(lèi)化合物配制高濃度的均一穩(wěn)定的溶液。然而，四氫化萘類(lèi)化合物溶解度差，多種常用溶媒溶解都難以形成均一穩(wěn)定的高濃度溶液，因此，配制均一穩(wěn)定的高濃度四氫化萘類(lèi)化合物溶液往往成為開(kāi)發(fā)該類(lèi)化合物的障礙之一。
[0004]目前，通過(guò)文獻(xiàn)檢索，沒(méi)有找到能夠方便快速配制高濃度四氫化萘類(lèi)化合物均一穩(wěn)定溶液的文獻(xiàn)資 料。
[0005]研究證明，采用如下常用溶媒溶解四氫化萘類(lèi)化合物一8環(huán)取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘?xí)r，均難以形成高濃度均一穩(wěn)定溶液:
[0006]1、用0.9%生理鹽水為溶媒時(shí):在50mg/mL時(shí)是懸濁液，調(diào)節(jié)pH至7.0時(shí)亦無(wú)溶解跡象。用生理鹽水稀釋至12.5mg/mL時(shí)，37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜置即可產(chǎn)生沉淀。
[0007]2、用DMA (二甲基乙酰胺):無(wú)水乙醇的體積比為1:9的的混合液為溶媒時(shí):在50mg/mL時(shí)是懸濁液。用該溶媒稀釋至12.5mg/mL時(shí)，37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜
置即可產(chǎn)生沉淀。
[0008]3、用0.5% (w/v)吐溫80水溶液為溶媒時(shí):在50mg/mL時(shí)是懸濁液，當(dāng)稀釋至15mg/mL時(shí)、37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜置即可產(chǎn)生沉淀。
[0009]4、用DMSO (二甲基亞砜):PEG 400:純水的體積比為1:3:1的混合液為溶媒時(shí):在50mg/mL時(shí)是懸濁液。用該溶媒稀釋至12.5mg/mL時(shí)，37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜
置即可產(chǎn)生沉淀。
[0010]5、用聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(Cremophor? EL):無(wú)水乙醇:0.9%生理鹽水的體積比為1:1:8的混合液為溶媒時(shí):在50mg/mL時(shí)是懸濁液。用該溶媒稀釋至12.5mg/mL時(shí)，37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜置即可產(chǎn)生沉淀。
[0011]磺丁基-β-環(huán)糊精(SBE⑶)作為陰離子型高水溶性環(huán)糊精衍生物，能很好地與藥物分子包合形成非共價(jià)復(fù)合物，提高藥物的穩(wěn)定性、水溶性、安全性，降低腎毒性、緩和藥物溶血性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良?xì)馕?，但是，也沒(méi)有文獻(xiàn)顯示磺丁基-β -環(huán)糊精(SBECD )可以配制高濃度四氫化萘類(lèi)化合物均一穩(wěn)定溶液。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種采用磺丁基-β-環(huán)糊精(SBE⑶)配制高濃度四氫化萘類(lèi)化合物均一穩(wěn)定溶液的方法。通過(guò)該方法，可解決部分四氫化萘類(lèi)化合物難以快速簡(jiǎn)便地配制成高濃度均一穩(wěn)定溶液的難題。
[0013]為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的采用磺丁基-β-環(huán)糊精(SBE⑶)配制高濃度四氫化萘類(lèi)化合物均一穩(wěn)定溶液的方法，包括步驟:
[0014]I)將磺丁基-β -環(huán)糊精溶解于水(包括去離子水)中，配制成磺丁基-β -環(huán)糊精溶液；
[0015]2)稱(chēng)取四氫化萘類(lèi)化合物，將其溶解于磺丁基-環(huán)糊精溶液中，形成均一穩(wěn)定的高濃度四氫化萘類(lèi)化合物溶液。
[0016]所述步驟I)中，磺丁基-β -環(huán)糊精溶液的重量體積濃度為10%~50% (w/v),即10g/100mL~50g/100mL，優(yōu)選30%。其中，該磺丁基-β -環(huán)糊精溶液可在2~8°C保存。
[0017]所述步驟2)中，四氫化萘類(lèi)化合物包括:四氫化萘、8環(huán)取代的2-氨基-1，2，3,4-四氫化萘等。
[0018]另外,步驟2)中，還可采用輔助溶解方式，包括:加熱。其中,加熱溫度范圍為35~39。。。
[0019]本發(fā)明中，對(duì)于大多數(shù)四氫化萘類(lèi)化合物(如四氫化萘、8環(huán)取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘)而言，所配制溶液的濃度可以達(dá)到25mg/ml以上。
[0020]本發(fā)明的方法，操作簡(jiǎn)單，而且配制快速，解決了四氫化萘類(lèi)化合物溶解度不佳的難題，即解決了配制均一穩(wěn)定的高濃度四氫化萘類(lèi)化合物溶液的難題，可廣泛應(yīng)用于均一穩(wěn)定的高濃度四氫化萘類(lèi)化合物溶液的配制，有利于加快該類(lèi)化合物的開(kāi)發(fā)。
【具體實(shí)施方式】
[0021]以下實(shí)施例中，磺丁基環(huán)糊精采用商品化的試劑，純度98%，并且配制的磺丁基-β -環(huán)糊精溶液可保存于2~8°C。
[0022]實(shí)施例1
[0023]I)將市售的磺丁基-環(huán)糊精溶解于去離子水中，配制成重量體積(w/v)濃度為10% (即10g/100mL)的磺丁基-β -環(huán)糊精溶液。
[0024]2)稱(chēng)取500mg8環(huán)取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘，將其溶解于上述配制好的10% (w/v)磺丁基-β -環(huán)糊精溶液9ml中，并定容至IOml,溶液呈懸浮液。
[0025]3)用10% (w/v)的磺丁基-β -環(huán)糊精溶液將第2)步配制的懸浮液稀釋至30mg/ml濃度，形成半澄清溶液，靜置10分鐘后有少量沉淀。
[0026]4)用10% (w/v)的磺丁基-β -環(huán)糊精溶液將第3)步驟懸浮液稀釋至25mg/ml濃度，形成均勻澄清溶液，靜置10分鐘后無(wú)沉淀。
[0027]5)配制好的25mg/ml 8環(huán)取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘溶液，可直接用于相關(guān)試驗(yàn)，也可稀釋至目標(biāo)濃度后用于相關(guān)試驗(yàn)。[0028]實(shí)施例2
[0029]I)將市售的磺丁基_β -環(huán)糊精溶解于去離子水中，配制成重量體積(w/v)濃度為30% (即30g/100mL)的磺丁基-β -環(huán)糊精溶液。
[0030]2)稱(chēng)取500mg 8環(huán)取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘，將其溶解于上述配制好的30% (w/v)磺丁基-β -環(huán)糊精溶液9ml中，并定容至IOml,溶液呈懸浮液。
[0031]3)用30% (w/v)的磺丁基-β -環(huán)糊精溶液將第2)步配制的懸浮液稀釋至30mg/ml濃度，形成均勻澄清溶液，靜置10分鐘后無(wú)沉淀。
[0032]4)配制好的30mg/ml 8環(huán)取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘溶液，可直接用于相關(guān)試驗(yàn)，也可稀釋至目標(biāo)濃度后用于相關(guān)試驗(yàn)。
[0033]實(shí)施例3
[0034]I)將市售的磺丁基-環(huán)糊精溶解于去離子水中，配制成重量體積(w/v)濃度為50% (即50g/100mL)的磺丁基-β -環(huán)糊精溶液；
[0035]2)稱(chēng)取500mg 8環(huán)取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘，將其溶解于上述配制好的50% (w/v)磺丁基-β -環(huán)糊精溶液9ml中，并定容至IOml,溶液呈懸浮液。
[0036]3)用50% (w/v)的磺丁基-β -環(huán)糊精溶液將第2)步配制的懸浮液稀釋至30mg/ml濃度，形成均勻澄清溶液，靜置10分鐘后無(wú)沉淀。
[0037]4)配制好的30mg/ml 8環(huán)取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘溶液，可直接用于相關(guān)試驗(yàn)，也可稀釋至目標(biāo)濃度`后用于相關(guān)試驗(yàn)。
【權(quán)利要求】
1.一種采用磺丁基-β -環(huán)糊精配制四氫化萘類(lèi)化合物均一穩(wěn)定溶液的方法，其特征在于，包括步驟: 1)將磺丁基-β-環(huán)糊精溶解于水中，配制成磺丁基-β -環(huán)糊精溶液； 2)稱(chēng)取四氫化萘類(lèi)化合物，將其溶解于磺丁基-環(huán)糊精溶液中，形成均一穩(wěn)定的四氫化萘類(lèi)化合物溶液。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，水包括:去離子水。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，磺丁基環(huán)糊精溶液的重量體積濃度為10%-50%。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，磺丁基環(huán)糊精溶液的重量體積濃度為30%。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，磺丁基-環(huán)糊精溶液在2-8 °C保存。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，四氫化萘類(lèi)化合物包括:四氫化萘或8環(huán)取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，四氫化萘類(lèi)化合物溶液的濃度達(dá)到25mg/ml以上。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，還采用輔助溶解方式，包括:加熱。
9.如權(quán)利要求8所述的 方法，其特征在于:所述加熱溫度為35~39°C。
【文檔編號(hào)】A61K31/136GK103768010SQ201210402980
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年10月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月22日
【發(fā)明者】王友紅, 陳秀芳, 趙宗良, 陸佳佳, 王霞 申請(qǐng)人:蘇州藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司, 上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司