專利名稱：一類肽化合物、其制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類對胰蛋白酶類絲氨酸蛋白酶，特別是凝血酶具有抑制作用的新穎的競爭性抑制劑、合成該競爭性抑制劑的方法及其在制備藥物中的用途。具體說，本發(fā)明涉及具有抗血栓形成活性的肽化合物。
背景技術：
世界上心腦血管疾病的死亡率一直居于第二位，其中血栓栓塞是造成高比率心腦血管疾病發(fā)病和死亡的主要原因。尤其隨著人們生活方式的變化以及人口老齡化程度日益加劇，這類疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)出持續(xù)上升的趨勢。這使得探索和研究有效防治此類疾病的藥物顯得尤為緊迫，無論在臨床應用還是基礎研究方面都具有重大意義。目前臨床使用的傳統(tǒng)抗凝藥物如肝素、華法林和水蛭素等在療效和安全性方面存在嚴重缺陷，使其應用受到很大限制。如肝素必須注射使用，且對血凝塊中的凝血酶無作用，并可引起血小板減少癥狀；華法林為唯一的口服藥物，但由于沒有明確的藥物靶標，個體抗凝反應差異較大，影響因素多，需進行凝血功能監(jiān)測。因此研究開發(fā)人工合成的具有口服活性的新抗凝藥物十分重要。血液凝固是一復雜的系列酶作用的結果，其中關鍵的一步是凝血酶原活化生成凝血酶。凝血酶是一種類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶，主要作用是水解纖維蛋白原生成不溶性的纖維狀凝合物。在血液凝固級聯(lián)反應中起關鍵作用。因此，抑制凝血酶的活性，就能阻斷血栓的形成。由于其靶點明確且與傳統(tǒng)抗凝藥物的作用靶點不同，直接凝血酶抑制劑(DTI)有望克服傳統(tǒng)抗凝藥的應用局限性。很明顯，對血栓行程的方便治療控制、有效的選擇性且具有口服生物藥效的凝血酶抑制劑代表了一個極具吸引力的目標。在過去三十多年里，以人工合成的凝血酶抑制劑作為抗凝血活性研究取得許多重大的進步，大量的高活性和高選擇性的小分子凝血酶抑制劑被報導。如在US4346078中報道了 D-Phe-Pro-Arg-H和Me-D-Phe-Pro-Arg-H三肽醛類凝血酶抑制劑。近來，在US4346078和TO9311152中描述了 D-Phe-Pro-胍丁胺及其衍生物作為凝血酶抑制劑。后來，又在W09429336和W09523609中報道了一種三肽型抑制劑，在Pl位摻入4-脒基芐胺以代替胍丁
iiSK寸寸ο在US4101653中，Okamoto等公開了以N-對甲苯磺?；彼峒柞?TAMA)為凝血酶底物，設計合成了系列精氨酸衍生物，發(fā)現(xiàn)阿加曲班(argatroban)具有很好的抑制凝血酶活性。經(jīng)藥理臨床研究已于2001年FDA批準作為注射劑上市，阿加曲班是一種可逆競爭性凝血酶抑制劑，與凝血酶的活性部位結合而發(fā)揮作用，對凝血酶有高度選擇性。臨床用于治療外周血栓病和急性腦卒中，也可用于肝素誘發(fā)的血小板減少和血栓綜合征。同樣,Hoffmann La Roche公司的研究者按TAMA的結構,設計合成系列堿性較弱的苯甲脒類化合物，進一步結構改造發(fā)現(xiàn)NAPAP的抑制凝血酶活性比阿加曲班強一倍(J MedChem, 1994，37，3889)。將NAPAP的苯甲脒改為哌啶甲脒的系列化合物也有較高的抑制凝血酶活性，其中Hoffmann-La Roche公司合成的napsagatran活性最強,對血纖維原蛋白酶也有作用，曾進 行II期臨床研究，但半衰期短，口服生物利用度差。Astra公司在W09429336公開了一類苯甲脒類似物，其中美拉加群(melagatran)有強而選擇性抑制凝血酶活性，無明顯出血問題可安全地用于深度靜脈血栓(DVT)，但口服生物利用度低，進一步合成其雙前體藥希美拉加群(ximelagatran),于2004年上市。是繼華法林后的60多年里第一個口服的抗凝血藥物，但上市后在臨床中發(fā)現(xiàn)嚴重肝損傷，于2006年2月終止。另外，W09311152、W09715190、US5510369中報道了一類在P3位上帶有獨特的 D-二苯基甘氨酸的凝血酶抑制劑。據(jù)報道這類化合物與相應的D-苯基甘氨酸類似物相比，抗凝血酶活性更高(J Med Chem，1997，40，830)，其中的一些化合物具有較好的口服生物利用率(J Med Chem,1997,40,3687 ；J Med Chem，1997，40，3726)。已報道的化合物中只有少數(shù)具有適合的體內藥動學和藥效學性質。迄今為止，凝血酶抑制劑的研究仍然是目前藥物化學領域中競爭最為激烈的研究課題之一。

發(fā)明內容
針對上述現(xiàn)有技術存在的技術問題，我們進行了充分的研究，發(fā)現(xiàn)了一類具有良好的凝血酶抑制活性的新穎的肽化合物。本發(fā)明的第一個目的是提供一類新穎的式(I)所示的肽化合物，其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、衍生物、異構體、晶型及藥學可接受的前體藥物
權利要求
1.式(I )所示的肽化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.根據(jù)權利要求I所述的肽化合物，其特征在于，所述芳基為取代或未取代的苯基或蔡基，其中取代基為輕基、竣基、齒素、燒氧基、氣基、燒氣基、~■燒氣基、氰1基、酷基、二氣甲基或帶上述基團的Cf 4的烷基。
3.根據(jù)權利要求I所述的肽化合物，其特征在于，所述肽化合物為下述化合物N-芐基-L-賴氨酰-L-脯氨酸、N-芐基-L-賴氨酰-D-脯氨酸、N-苯乙基-L-賴氨酰-L-脯氨酸、N-苯乙基-L-賴氨酰-D-脯氨酸、N-苯丙基-L-賴氨酰-L-脯氨酸、N-苯丙基-L-賴氨酰-D-脯氨酸、N-對氯芐基-L-賴氨酰-L-脯氨酸、N-對氯芐基-L-賴氨酰-D-脯氨酸、 N-對氟芐基-L-賴氨酰-L-脯氨酸、N-對氟芐基-L-賴氨酰-D-脯氨酸、N-1 -萘基-L-賴氨酰-L-脯氨酸、N-I-萘基-L-賴氨酰-D-脯氨酸、N-2-萘基-L-賴氨酰-L-脯氨酸、N-2-萘基-L-賴氨酰-D-脯氨酸、N-芐基-L-賴氨酰-吡咯烷、N-芐基-L-賴氨酰-哌啶、N-芐基-L-賴氨酰-環(huán)己胺、N-芐基-L-賴氨酰-環(huán)庚胺、N-芐基-L-賴氨酰-L-高脯氨酸、 N-芐基-L-賴氨酰-D-高脯氨酸、N-芐基-L-賴氨酰-(R-3-甲酸基)哌啶、N-芐基-L-賴氨酰-(S-3-甲酸基)哌啶、N-芐基-L-精氨酰-D-脯氨酸或N-芐基-L-N-芐基-L-高精氨酰-D-脯氨酸。
4.權利要求1-3任一所述的肽化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以氮位由保護基保護的氨基酸為原料制得最終產物的步驟。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述保護基選自叔丁氧羰基、芐氧羰基或芴氧羰基。
6.權利要求1-3任一所述的肽化合物在制備凝血酶抑制劑中的應用。
7.權利要求1-3任一所述的肽化合物在制備治療和防止凝血酶介導的和與凝血酶有關的疾病的藥物中的應用。
8.根據(jù)權利要求7所述的應用，其特征在于，所述疾病為靜脈血栓形成和肺栓塞、動脈血栓形成、血栓形成引起的中風和末梢動脈形成、動脈粥樣硬化疾病、腦動脈病或末梢動脈病。
9.權利要求1-3任一所述的肽化合物在體外血液管路中作為抗凝劑的應用。
10.藥物組合物，其特征在于，其包括權利要求1-3任一所述的肽化合物和藥學可接受的載體。
11.根據(jù)權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，其是片劑、注射劑、混懸劑或膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)所示的一類新穎的肽化合物，其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、衍生物、異構體、晶型及藥學可接受的前體藥物。本發(fā)明也公開了上述式(I)化合物的制備方法。本發(fā)明還公開了所述的肽化合物在制備治療和防止凝血酶介導的和與凝血酶有關的疾病的藥物中的應用。
文檔編號A61K38/05GK102924567SQ20121040533
公開日2013年2月13日 申請日期2008年10月28日 優(yōu)先權日2008年10月28日
發(fā)明者李敏, 黃雨, 袁哲東, 俞雄, 朱雪焱 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 李敏