一種由甲硝唑制備的呋喃酮苯胺類衍生物及其制法與在抗菌藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種由甲硝唑制備的呋喃酮苯胺類衍生物及其制法與在抗菌藥物中的應(yīng)用。化合物名稱為4-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)呋喃-2(5H)-酮。本發(fā)明所述的化合物對(duì)所測(cè)試的細(xì)菌均表現(xiàn)出較好的抑制和殺滅作用，對(duì)枯草芽孢桿菌的抑制活性接近陽(yáng)性對(duì)照卡那霉素，對(duì)表面葡萄球菌的抑制活性超過(guò)了陽(yáng)性對(duì)照卡那霉素，因此可用于制備抗感染藥物；本發(fā)明利用呋喃酮環(huán)代替先導(dǎo)化合物的丙烯酸酯部分改良了構(gòu)型互變帶來(lái)的影響，并引入了具有較強(qiáng)抗菌作用的類甲硝唑結(jié)構(gòu)，在深入研究構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了活性更高的新型抗菌化合物，并提供了所述化合物的制備方法。
【專利說(shuō)明】—種由甲硝唑制備的呋喃酮苯胺類衍生物及其制法與在抗菌藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種由甲硝唑制備的呋喃酮苯胺類衍生物及其制法與在抗菌藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]病原性細(xì)菌嚴(yán)重威脅人類的健康，世界上三分之一以上的人易受此類病菌感染，進(jìn)而失去生命。雖然抗生素類藥物一度減輕了這種威脅，但耐藥性細(xì)菌的產(chǎn)生使得人們不得不重新面對(duì)這一嚴(yán)峻的形勢(shì)。因此，不斷地開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物，依然是人類抵抗病原性細(xì)菌的重要手段。
[0003]研究表明，丙烯酸酯型的烯胺對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)有較好地抑制作用，其反式構(gòu)型比順式構(gòu)型活性高出很多，為了避免酸性條件下反式構(gòu)型向順式構(gòu)型轉(zhuǎn)變并影響抗菌作用，我們對(duì)烯胺類化合物進(jìn)行進(jìn)一步改造得到引入呋喃酮結(jié)構(gòu)的新型骨架，阻止構(gòu)型轉(zhuǎn)變帶來(lái)的不良后果；更進(jìn)一步的，我們將甲硝唑結(jié)構(gòu)的核心功能單元引入此類新型骨架，在保持原有大小和效用的同時(shí)提供了增強(qiáng)活性的可能。實(shí)驗(yàn)表明，此類化合物具有比較好的抗菌活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種新型的由甲硝唑制備的呋喃酮苯胺類衍生物及其制法與在抗菌藥物中的應(yīng)用。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0006]一種由甲硝唑制備的呋喃酮苯胺類衍生物，其特征是它有如下結(jié)構(gòu):
[0007]`
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OCH3
[0008]一種制備上述由甲硝唑制備的呋喃酮苯胺類衍生物的方法，它包括如下步驟:
[0009]步驟1.將甲硝唑溶于水中，加入重鉻酸鈉，磁攪拌使混合均勻，緩慢滴入濃硫酸，常溫反應(yīng)5h(TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度，物質(zhì)的量之比甲硝唑:重鉻酸鈉=I: 2)，反應(yīng)結(jié)束后,調(diào)節(jié)pH至堿性(pH = 8-10，最適pH為9.1)，產(chǎn)生大量固體，將固體濾去，將濾液調(diào)至酸性(pH = 4-5，最適pH為4.6)，用乙酸乙酯萃取，取有機(jī)相，真空蒸干所有溶劑，得到第一步產(chǎn)物；[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種由甲硝唑制備的呋喃酮苯胺類衍生物，其特征是它有如下結(jié)構(gòu):



2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由甲硝唑制備的呋喃酮苯胺類衍生物，其特征是所述衍生物由以下步驟制備: 步驟1.將甲硝唑溶于水中，加入重鉻酸鈉，磁攪拌使混合均勻，緩慢滴入濃硫酸，常溫反應(yīng)5h(TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度，物質(zhì)的量之比甲硝唑:重鉻酸鈉=I: 2)，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)PH至堿性(pH = 8-10，最適pH為9.1)，產(chǎn)生大量固體，將固體濾去，將濾液調(diào)至酸性(pH = 4-5，最適pH為4.6)，用乙酸乙酯萃取，取有機(jī)相，真空蒸干所有溶劑，得到第一步產(chǎn)物； 步驟2.將步驟I中所得產(chǎn)物與乙醇鈉溶于無(wú)水乙醇中，在室溫下加入溴乙酸乙酯，升溫至40-50°C之間反應(yīng)5-10h(TLC檢測(cè)，物質(zhì)的量之比第一步產(chǎn)物:乙醇鈉:溴乙酸乙酯= 1:3: 2，最適溫度為45°C，隨反應(yīng)時(shí)間增加產(chǎn)率增高)，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濃縮，乙醚稀釋，水洗，有機(jī)層飽和食鹽水洗至中性，干燥，濃縮，用硅膠柱層析分離，洗脫劑為石油醚與乙酸乙酯體積比為20: 1-5: I的混合溶液，得到第二步產(chǎn)物； 步驟3.在室溫下將氫化鈉加入無(wú)水四氫呋喃(THF)中，滴入第二步產(chǎn)物的無(wú)水四氫呋喃溶液，滴加完畢于室溫下反應(yīng)2-7h (TLC檢測(cè)，物質(zhì)的量之比為第二步產(chǎn)物:氫化鈉=I: 1，隨反應(yīng)時(shí)間增加產(chǎn)率增高)，反應(yīng)結(jié)束后，倒入冰水中，用乙醚萃取3次，水層酸化析出沉淀，抽濾，得到第三步產(chǎn)物； 步驟4.將步驟3中所得產(chǎn)物，3，5_ 二甲氧基苯胺與對(duì)甲苯磺酸，溶于甲苯中，升溫至80-90°C反應(yīng)4-10h(TLC檢測(cè)，物質(zhì)的量之比為第三步產(chǎn)物:3，5_ 二甲氧基苯胺:對(duì)甲苯磺酸=I: I: 1，最適溫度為85°C，隨反應(yīng)時(shí)間增加產(chǎn)率增高)，反應(yīng)結(jié)束后，加水和乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析純化，洗脫劑為石油醚與乙酸乙酯體積比為20: 1-5: I的混合溶液，得到目標(biāo)化合物。
3.一種由甲硝唑制備的呋喃酮苯胺類衍生物的制備方法，其特征是所述方法包括以下步驟: 步驟1.將甲硝唑溶于水中，加入重鉻酸鈉，磁攪拌使混合均勻，緩慢滴入濃硫酸，常溫反應(yīng)5h(TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度，物質(zhì)的量之比甲硝唑:重鉻酸鈉=I: 2)，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)PH至堿性(pH = 8-10，最適pH為9.1)，產(chǎn)生大量固體，將固體濾去，將濾液調(diào)至酸性(pH = 4-5，最適pH為4.6)，用乙酸乙酯萃取，取有機(jī)相，真空蒸干所有溶劑，得到第一步產(chǎn)物； 步驟2.將步驟I中所得產(chǎn)物與乙醇鈉溶于無(wú)水乙醇中，在室溫下加入溴乙酸乙酯，升溫至40-50°C之間反應(yīng)5-10h(TLC檢測(cè)，物質(zhì)的量之比第一步產(chǎn)物:乙醇鈉:溴乙酸乙酯=1: 3: 2，最適溫度為45°C，隨反應(yīng)時(shí)間增加產(chǎn)率增高)，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濃縮，乙醚稀釋，水洗，有機(jī)層飽和食鹽水洗至中性，干燥，濃縮，用硅膠柱層析分離，洗脫劑為石油醚與乙酸乙酯體積比為20: 1-5: I的混合溶液，得到第二步產(chǎn)物； 步驟3.在室溫下將氫化鈉加入無(wú)水四氫呋喃(THF)中，滴入第二步產(chǎn)物的無(wú)水四氫呋喃溶液，滴加完畢于室溫下反應(yīng)2-7h(TLC檢測(cè)，物質(zhì)的量之比為第二步產(chǎn)物:氫化鈉=I: 1，隨反應(yīng)時(shí)間增加產(chǎn)率增高)，反應(yīng)結(jié)束后，倒入冰水中，用乙醚萃取3次，水層酸化析出沉淀，抽濾，得到第三步產(chǎn)物； 步驟4.將步驟3中所得產(chǎn)物，3，5- 二甲氧基苯胺與對(duì)甲苯磺酸，溶于甲苯中，升溫至80-90°C反應(yīng)4-10h(TLC檢測(cè)，物質(zhì)的量之比為第三步產(chǎn)物:3，5-二甲氧基苯胺:對(duì)甲苯磺酸=1: I: 1，最適溫度為85°C，隨反應(yīng)時(shí)間增加產(chǎn)率增高)，反應(yīng)結(jié)束后，加水和乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析純化，洗脫劑為石油醚與乙酸乙酯體積比為20: 1-5: I的混合溶液，得到目標(biāo)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的由甲硝唑制備的呋喃酮苯胺類衍生物在制備抗菌與抗感染藥物中的 應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK103772365SQ201210411413
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月25日
【發(fā)明者】朱海亮, 肖竹平, 張飛, 楊雨順 申請(qǐng)人:南京大學(xué)