專利名稱：一種含匹伐他汀鈣的組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含匹伐他汀鈣的組合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
心血管疾病日益嚴重威脅著人類的健康，而且呈明顯上升趨勢，特別是中老年人的聞血脂癥、聞膽固醇血癥發(fā)病率逐年提聞，已成為人類死亡病因最聞的頭號殺手。匹伐他汀I丐(Pitavastatin Calcium)是由日產(chǎn)化學(xué)公司和興和株式會社開發(fā)的第一個全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，于1999年11月在日本注冊，并于2003年7月17日 首次在日本批準上市。根據(jù)已有的臨床試驗結(jié)果及與國外同類已上市產(chǎn)品的比較，其降脂效果非常好，是迄今為止最強效的降脂藥物，也被藥理學(xué)界贊譽為“現(xiàn)代醫(yī)藥史上的奇跡”。匹伐他汀鈣對羥甲戊二酰輔酶A還原酶有高度而專一的競爭性抑制，抑制肝臟合成膽固醇(CH)，使LDL-ch受體合成增加，促使LDL-ch降解而降低脂血濃度；另外大劑量尚可降低血清TG水平，匹伐他汀鈣因用量微小但療效極好而被藥學(xué)界看成是一款“超級他汀“產(chǎn)品，是目iu治療聞血脂癥、聞膽固醇血癥的首選藥。另外，匹伐他汀鈣與其他他汀類藥物相比，在人體內(nèi)不經(jīng)CYP3A4代謝，引發(fā)不良的藥物相互作用的可能性較小，這使得制成優(yōu)勢互補的復(fù)方制劑成為可能。匹伐他汀鈣幾乎不溶與水，在酸性的的條件下易發(fā)生構(gòu)型變化，需要采用堿性的物質(zhì)使其水溶液或懸浮液的PH值保持在一定的數(shù)值。許多專利也提到了用各種堿性物質(zhì)作為匹伐他汀鈣的穩(wěn)定劑，特別是專利CN96192065. 3中所述的L-精氨酸，作為HMG-CoA還原酶抑制劑組合物的堿性穩(wěn)定劑，為使得組合物的水溶液或分散液的PH值為7-8，以重量百分含量計，單獨用L-精氨酸時，用量只為O. 01%-0. 1%左右；申請(專利)號CN200680019738. 6公布的化合物與HMG — CoA還原酶抑制劑組合用量比為O. 1-100:1的重量份。申請(專利)號CN201010561788. 5中提到的氨基酸、氨基酸鹽等也僅僅泛指作為合適的填充劑也沒有具體的定量。目前臨床上主要使用的是匹伐他汀鈣單方的普通片，優(yōu)勢互補聯(lián)合用藥制成的復(fù)方制劑在公開的專利上已有公布，但在臨床上還比較少見；匹伐他汀鈣與保健類藥品的合理組合在現(xiàn)有文獻中尚未有相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含匹伐他汀鈣的組合物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明不僅使藥物獲得穩(wěn)定，發(fā)揮了匹伐他汀鈣治療高血脂癥、高膽固醇癥的作用，而且還是一種能產(chǎn)生保護心腦血管的一氧化氮(NO)自由基的保健品。組合物的協(xié)同作用使藥物發(fā)揮了更好的療效。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種含匹伐他汀鈣的組合物，包括以下重量份數(shù)的組分匹伐他汀鈣I份、L-精氨酸110-300份、牛磺酸30-90份、L-瓜氨酸20-80份、維生素E 5-20份。
所述組合物的具體制劑的組分及各組分的重量份數(shù)為匹伐他汀鈣I份、L-精氨酸110-300份、牛磺酸30-90份、L-瓜氨酸20-80份、維生素E 5-20份、乳糖50-100份、微晶纖維素40-80份、低取代羥丙基纖維素20-40份、交聯(lián)聚維酮8份、8%聚維酮-K30 95%乙醇溶液35份、微粉硅膠1-3份、硬脂酸鎂1-3份、歐巴代Y-1-7000 8. 6-21份；所述的8%聚維酮-K30 95%乙醇溶液是將聚維酮-K30溶解在質(zhì)量分數(shù)為95%的乙醇中形成的溶液，溶液中聚維酮-K30的重量百分含量為8%。所述組合物的具體制劑為口服片劑或硬膠囊，制備方法是先制備完顆粒后壓片或裝膠囊，顆粒的制備方法可以為干法制粒或濕法制粒。其他輔料包括粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。本發(fā)明提供的組合物的顆粒制備方法可為該領(lǐng)域已知的任何制備方法。干法制粒的制備方法其優(yōu)點在于方法簡單宜行，所選用的輔料應(yīng)該保證所制成的顆粒具有良好的流 動性，顆粒能順利填充于沖模中，還必須具備良好的可壓性。濕法制粒方法由于可以顯著改善混合物的流動性，因此在除填充劑以外的其他必要輔料的選擇上范圍較廣。考慮到本發(fā)明組合物里主藥的用量比例較為懸殊，一般的混合，含量的均勻度很難達到要求，況且匹伐他汀鈣藥物在水中幾乎不溶，溶出度也受到極大的影響，由于藥物的這些特殊性，所以本發(fā)明制成匹伐他汀鈣速釋片層和氨基酸組合物片層的雙層包衣片劑。其制備方法的具體步驟如下
(1)將匹伐他汀鈣、L-精氨酸、?；撬帷-瓜氨酸、維生素E、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠和硬脂酸鎂分別經(jīng)60°C干燥，使含水量< 2. 0% ；
(2)將干燥后的匹伐他汀鈣磨粉過120目篩；將干燥后的L-精氨酸、?；撬?、L-瓜氨酸、維生素E、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂磨粉分別過80目篩；
(3)將匹伐他汀鈣與O.8重量份的L-精氨酸混合均勻，與19重量份乳糖、16重量份微晶纖維素、10重量份低取代羥丙基纖維素以等量遞加混合均勻，得混合物A ;在混合物A中加入8%聚維酮-K30 95%乙醇溶液制成軟材，用20目篩制得濕顆粒；濕顆粒于40-50°C烘箱中干燥，干顆粒與8重量份交聯(lián)聚維酮、I重量份微粉硅膠、I重量份硬脂酸鎂混合均勻，以18目篩整粒，得速釋顆粒A ;
(4)將?；撬帷-瓜氨酸、維生素E混合均勻，與余下的L-精氨酸以等量遞加混合均勻得混合物B;將余下乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合均勻同混合物B混合均勻，得混合物C ;在混合物C中加入適量的蒸餾水，混合均勻，過20目篩制得濕顆粒，濕顆粒于50°C烘箱中干燥，干顆粒與余下微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，以18目篩整粒，得另一層顆粒混合物D ；
(5)采用雙層壓片機將速釋顆粒A和另一層顆?；旌衔顳壓制而成雙層片，控制其硬度為 6-8 kg/cm2 ；
(6)將包衣粉(歐巴代Y-1-7000)加水配成質(zhì)量分數(shù)為12%的包衣液,進行包衣、干燥，包衣片檢測合格后進行藥用聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝；即得每片含匹伐他汀鈣Img的雙層包衣片。一種如上所述的含匹伐他汀鈣的組合物的應(yīng)用于制備治療高血脂癥和高膽固醇癥的藥物。根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的有關(guān)資料論述
L-精氨酸=(Arginine)是一種α氨基酸，亦是20種普遍的自然氨基酸之一。其作用為1)精氨酸是鳥氨酸循環(huán)中的一個組成成分，具有極其重要的生理功能。多吃精氨酸，可以增加肝臟中精氨酸酶的活性，有助于將血液中的氨轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩囟判钩鋈?。所以，精氨酸對高氨血癥、肝臟機能障礙等疾病頗有效果。2)精氨酸是一種雙基氨基酸，對成人來說雖然不是必需氨基酸，但在有些情況如機體發(fā)育不成熟或在嚴重應(yīng)激條件下，如果缺乏精氨酸，機體便不能維持正氮平衡與正常的生理功能。病人若缺乏精氨酸會導(dǎo)致血氨過高，甚至昏迷。嬰兒若先天性缺乏尿素循環(huán)的某些酶，精氨酸對其也是必需的，否則不能維持其正常的生長與發(fā)育。3)精氨酸的重要代謝功能是促進傷口的愈合作用，它可促進膠原組織的合成，故能修復(fù)傷口。在傷口分泌液中可觀察到精氨酸酶活性的升高，這也表明傷口附近的精氨酸需要量大增。精氨酸能促進傷口周圍的微循環(huán)而促使傷口早日痊愈。4)精氨酸的免疫調(diào)節(jié)功能，可防止胸腺的退化(尤其是受傷后的退化)，補充精氨酸能增加胸腺的重量，促進胸 腺中淋巴細胞的生長。5)補充精氨酸還能減少患腫瘤動物的體積，降低腫瘤的轉(zhuǎn)移率，提高動物的存活時間與存活率。6 )在免疫系統(tǒng)中，除淋巴細胞外，吞噬細胞的活力也與精氨酸有關(guān)。加入精氨酸后，可活化其酶系統(tǒng)，使之更能殺死腫瘤細胞或細菌等靶細胞。7)精氨酸與谷氨酰胺一樣，人體處于巨大壓力之下時才需要。像健美運動員就經(jīng)常處于此狀態(tài)中，故需補充精氨酸。臨睡前補充10 20克，可提高體內(nèi)生長激素的水平。?；撬崤；撬?Taurine)又稱β -氨基乙磺酸，最早由牛黃中分離出來，故得名。從有關(guān)藥理資料表明，牛磺酸具有1)強肝利膽作用豚鼠實驗表明，?；撬峥山獬懼枞?，呈利膽作用。2)解熱與抗炎作用本品可能通過對中樞5-ht系統(tǒng)或兒茶酚胺系統(tǒng)的作用降低體溫。3)降壓作用。4)強心和抗心律失常作用。5)降血糖作用。6)?；撬嵊兴沙诠趋兰『娃卓辜娭钡淖饔谩-瓜氨酸L_瓜氨酸(L-Citrulline)是一種α氨基酸，名字是由首先抽取出瓜氨酸的西瓜而來。瓜氨酸是從鳥氨酸及胺基甲醢磷酸鹽在尿素循環(huán)中生成，或是透過一氧化氮合酶(NOS)催化生成精氨酸的副產(chǎn)物。首先精氨酸會被氧化為N-羥基-精氨酸，再行氧化成瓜氨酸并釋出一氧化氮。瓜氨酸可以使人的血管獲得松弛，用于增強男性性功能，以及治療性功能障礙。維護建康的肺功能，提高腦力清晰度，有幫助腦神經(jīng)細胞具貯藏與調(diào)回訊息的功能。維生素E :維生素E (Vitamin E)是一種脂溶性維生素，又稱生育酚，是最主要的抗氧化劑之一。生育酚能促進性激素分泌，使男子精子活力和數(shù)量增加；使女子雌性激素濃度增高，提高生育能力，預(yù)防流產(chǎn)，還可用于防治男性不育癥、燒傷、凍傷、毛細血管出血、更年期綜合癥、美容等方面。近來還發(fā)現(xiàn)維生素E可抑制眼睛晶狀體內(nèi)的過氧化脂反應(yīng)，使末稍血管擴張，改善血液循環(huán)，預(yù)防近視發(fā)生和發(fā)展。根據(jù)現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)理論L_精氨酸、L-瓜氨酸和?；撬崴鼈兪巧梢谎趸?NO)的基礎(chǔ)物質(zhì)，與高強抗氧化成分維生素E等結(jié)合，在細胞NOS的催化作用下合成一氧化氮(NO),并保持一氧化氮(NO)的穩(wěn)定，防止被氧自由基破壞,待其轉(zhuǎn)運進入到細胞內(nèi)，一氧化氮(NO)刺激產(chǎn)生一種環(huán)磷酸鳥苷(GMP)的信使分子使血管松弛和擴張，血流加快，顯著降低血壓，阻止血凝和斑塊的形成，從而有預(yù)防和治療動脈粥樣硬化，提高心臟供氧量，預(yù)防心肌梗死和中風(fēng)的發(fā)生,緩解心絞痛、修復(fù)血管內(nèi)皮功能的損傷等,來達到對人體中樞神經(jīng)及免疫力系統(tǒng)等整個機體的治療和保養(yǎng)。大量證據(jù)顯示，除調(diào)脂作用外匹伐他汀鈣還具有改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抑制平滑肌增值等作用；動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生和心腦血管疾病與內(nèi)皮損傷和功能紊亂密切相關(guān)，內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)的活性下降，一氧化氮(NO)合成減少是導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂的主要原因。Shinozaki等研究發(fā)現(xiàn)匹伐他汀通過抑制NAD (P) H氧化酶活性和eNOS解偶聯(lián)，使NO合成增加，同時加強清除超氧陰離子(02_)，從而改善在胰島素抵抗狀態(tài)下的血管內(nèi)皮功能。另外，匹伐他汀可通過抑制Rho家族的小G蛋白-Rac/Cdc42,增加血管內(nèi)皮細胞血栓調(diào)解蛋白(TM)的表達，加強內(nèi)皮細胞的抗凝血特性，從而改善血管內(nèi)皮功能。本發(fā)明的有益效果匹伐他汀鈣由于特殊的穩(wěn)定性問題，需要采用適合的堿性物質(zhì)來保證制劑的穩(wěn)定性，本發(fā)明人經(jīng)過多次試制，將堿性的氨基酸一L-精氨酸不僅作為匹伐他汀鈣藥物的穩(wěn)定劑，還有利于在人體胃液PH值較低環(huán)境中匹伐他汀鈣的構(gòu) 型的穩(wěn)定，主要還結(jié)合了現(xiàn)代的一氧化氮(NO)自由基的醫(yī)學(xué)理論完成了本組合物的制備；高血脂癥、高膽固醇血癥的患者需要較長期的服藥，在服用匹伐他汀鈣藥物的同時又服用了有益于心腦血管的氨基酸組合物，這合理組方量幾乎無毒副作用的氨基酸組合物無異對身體的康復(fù)起到了積極的作用。由于本發(fā)明的組合物通過藥物的治療和保健功能間的相互協(xié)同，使患者獲得更好的療效。
具體實施例方式實施例I
一種匹伐他汀鈣和氨基酸組合的包衣片，包括片芯和包衣。其中片芯各組分按重量份計包括匹伐他汀鈣log、L-精氨酸2057g、牛磺酸614g、L-瓜氨酸527g、維生素E 112g、乳糖712g、微晶纖維素518g、低取代羥丙基纖維素323g、交聯(lián)聚維酮80g、8%聚維酮-K3095%乙醇溶液350g(聚維酮-K30溶解在95%w/w乙醇中形成的溶液，其重量百分含量為8%)、微粉硅膠19. 5g、硬脂酸鎂21. 2g、歐巴代Y-1-7000 150. lg。實施步驟
(1)將處方量的匹伐他汀鈣、L-精氨酸、牛磺酸、L-瓜氨酸、維生素E、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂經(jīng)60°C干燥后，水分< 2. 0%重量百分比；
(2)將干燥后的匹伐他汀鈣磨粉過120目篩，L-精氨酸、?；撬?、L-瓜氨酸、維生素E、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂磨粉分別過80目篩；
(3)將匹伐他汀鈣與8gL-精氨酸混合均勻，與190g乳糖、160g微晶纖維素、IOOg低取代羥丙基纖維素以等量遞加混合均勻，得混合物A ;在混合物A中加入8%聚維酮-K30 95%w/w乙醇溶液制成軟材，用20目篩制的濕顆粒，濕顆粒于40-50°C烘箱中鼓風(fēng)干燥烘干，干顆粒與80g交聯(lián)聚維酮、IOg微粉硅膠、IOg硬脂酸鎂混合均勻，以18目篩整粒，得速釋顆粒A ;測含量，計算速釋層片重。(4)將處方量的?；撬?、L-瓜氨酸、維生素E混合均勻，與余下L-精氨酸以等量遞加混合均勻得混合物B;
(5)將余下乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合均勻同混合物B混合均勻，得混合物c;
(6)在混合物C加入適量的蒸餾水，混合均勻，過20目篩制的濕顆粒，濕顆粒于50°C烘箱中鼓風(fēng)干燥烘干，干顆粒與余下微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，以18目篩整粒，得另一層顆?；旌衔顳 ;計算另一層顆?；旌衔飳悠?。(7)采用雙層壓片機將速釋顆粒A和另一層顆?；旌衔顳壓制而成雙層片，控制片子硬度6-8 kg/cm2。(8)將包衣粉加水配成12%w/w包衣液，進行包衣、干燥，衣膜增重3%_3. 5% ;包衣片檢測合格后進行藥用聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝；即得每片含匹伐他汀鈣Img的雙層包衣片。實施例2 一種匹伐他汀鈣和氨基酸組合的包衣片，包括片芯和包衣。其中片芯各組分按重量份計包括(制得每片含匹伐他汀鈣Img的包衣片)
匹伐他汀I丐10g、L-精氨酸2532g、牛磺酸716g、L-瓜氨酸705g、維生素E 154g、乳糖821g、微晶纖維素704g、低取代羥丙基纖維素353g、交聯(lián)聚維酮80g、8%聚維酮-K30 95%乙醇溶液350g(聚維酮-K30溶解在95%w/w乙醇中形成的溶液，其重量百分含量為8%)、微粉硅膠25g、硬脂酸鎂25g、歐巴代Y-1-7000 185. 4g。實施步驟同實施例I。實施例3
一種匹伐他汀鈣和氨基酸組合的包衣片，包括片芯和包衣。其中片芯各組分按重量份計包括(制得每片含匹伐他汀鈣Img的包衣片)
匹伐他汀I丐10g、L-精氨酸1800g、?；撬?30g、L-瓜氨酸450g、維生素E 86g、乳糖508g、微晶纖維素527g、低取代羥丙基纖維素292g、交聯(lián)聚維酮80g、8%聚維酮-K30 95%乙醇溶液350g(聚維酮-K30溶解在95%w/w乙醇中形成的溶液，其重量百分含量為8%)、微粉硅膠23g、硬脂酸鎂18g、歐巴代Y-1-7000 128g實施步驟同實施例I。實施例4
一種匹伐他汀鈣和氨基酸組合的包衣片，包括片芯和包衣。其中片芯各組分按重量份計包括(制得每片含匹伐他汀鈣Img的包衣片)
匹伐他汀1丐10g、L-精氨酸1105g、?；撬?33g、L-瓜氨酸255g、維生素E 56g、乳糖318g、微晶纖維素325g、低取代羥丙基纖維素223g、交聯(lián)聚維酮80g、8%聚維酮-K30 95%乙醇溶液350g(聚維酮-K30溶解在95%w/w乙醇中形成的溶液，其重量百分含量為8%)、微粉硅膠15g、硬脂酸鎂15g、歐巴代Y-1-7000 83. 5g。實施步驟同實施例I。實施例5
一種匹伐他汀鈣和氨基酸組合的包衣片，包括片芯和包衣。其中片芯各組分按重量份計包括(制得每片含匹伐他汀鈣Img的包衣片)
匹伐他汀1丐10g、L-精氨酸2985g、?；撬?93g、L-瓜氨酸785g、維生素E 196g、乳糖998g、微晶纖維素795g、低取代羥丙基纖維素393g、交聯(lián)聚維酮80g、8%聚維酮-K30 95%乙醇溶液350g(聚維酮-K30溶解在95%w/w乙醇中形成的溶液，其重量百分含量為8%)、微粉硅膠29. 5g、硬脂酸鎂29. 3g、歐巴代Y-1-7000 216. 9g。實施步驟同實施例I.
本發(fā)明組合物經(jīng)過檢驗符合片劑有關(guān)的藥品標準，溶出度、含量等均符合要求；藥物穩(wěn)定性的研究考察將經(jīng)聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝的樣品，(I)經(jīng)高溫、光照、高濕0、5、10天的試驗；(2)置溫度40°C ±2°C、相對濕度為75%±5%的恒溫箱中放置6個月進行加速試驗；(3)將經(jīng)鋁塑包裝的樣品，在放樣室(溫度25°C ±2°C、相對濕度為60%±10%的)中保存，進行長期試驗。試驗結(jié)果表明，本品經(jīng)過為期6個月的加速試驗及為期24個月的長期試驗考察，質(zhì)量穩(wěn)定。確定本發(fā)明組合物有效期定為24個月，避光，密封保存。具體考察試驗如下
光照、高溫、高濕0、5、10天的試驗
a)實施例I批號20080801；批量10000片；· 包裝藥用聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝袋；考察條件光照4500Lx±500Lx
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b)實施例I批號20080801批量10000片；
包裝藥用聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝袋；考察條件溫度40°C ±2°C
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C)實施例I批號20080801 批量10000片；
包裝藥用聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝袋；考察條件溫度60°C ±2°C
權(quán)利要求
1.一種含匹伐他汀鈣的組合物，其特征在于所述組合物包括以下重量份數(shù)的組分匹伐他汀鈣I份、L-精氨酸110-300份、?；撬?0-90份、L-瓜氨酸20-80份、維生素E5-20 份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含匹伐他汀鈣的組合物，其特征在于所述組合物的具體制劑的組分及各組分的重量份數(shù)為匹伐他汀鈣I份、L-精氨酸110-300份、?；撬?0-90份、L-瓜氨酸20-80份、維生素E 5-20份、乳糖50-100份、微晶纖維素40-80份、低取代羥丙基纖維素20-40份、交聯(lián)聚維酮8份、8%聚維酮-K30 95%乙醇溶液35份、微粉硅膠1_3份、硬脂酸鎂1-3份、歐巴代Y-1-7000 8. 6-21份； 所述的8%聚維酮-K30 95%乙醇溶液是將聚維酮-K30溶解在質(zhì)量分數(shù)為95%的乙醇中形成的溶液，溶液中聚維酮-K30的重量百分含量為8%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含匹伐他汀鈣的組合物，其特征在于所述組合物的具體制劑為口服片劑或硬膠囊。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含匹伐他汀鈣的組合物，其特征在于所述口服片劑為雙層包衣片。
5.一種如權(quán)利要求4所述的含匹伐他汀鈣的組合物的制備方法，其特征在于所述的制備方法的具體步驟如下 (1)將匹伐他汀鈣、L-精氨酸、?；撬?、L-瓜氨酸、維生素E、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠和硬脂酸鎂分別經(jīng)60°C干燥，使含水量< 2. 0% ； (2)將干燥后的匹伐他汀鈣磨粉過120目篩；將干燥后的L-精氨酸、?；撬?、L-瓜氨酸、維生素E、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂磨粉分別過80目篩； (3)將匹伐他汀鈣與O.8重量份的L-精氨酸混合均勻，與19重量份乳糖、16重量份微晶纖維素、10重量份低取代羥丙基纖維素以等量遞加混合均勻，得混合物A ;在混合物A中加入8%聚維酮-K30 95%乙醇溶液制成軟材，用20目篩制得濕顆粒；濕顆粒于40-50°C烘箱中干燥，干顆粒與8重量份交聯(lián)聚維酮、I重量份微粉硅膠、I重量份硬脂酸鎂混合均勻，以18目篩整粒，得速釋顆粒A ; (4)將?；撬?、L-瓜氨酸、維生素E混合均勻，與余下的L-精氨酸以等量遞加混合均勻得混合物B;將余下乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合均勻同混合物B混合均勻，得混合物C ;在混合物C中加入適量的蒸餾水，混合均勻，過20目篩制得濕顆粒，濕顆粒于50°C烘箱中干燥，干顆粒與余下微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，以18目篩整粒，得另一層顆?；旌衔顳 ； (5)采用雙層壓片機將速釋顆粒A和另一層顆粒混合物D壓制而成雙層片，控制其硬度為 6-8kg/cm2 ； (6)將包衣粉歐巴代Y-1-7000加水配成質(zhì)量分數(shù)為12%的包衣液,進行包衣、干燥,包衣片檢測合格后進行藥用聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝；即得每片含匹伐他汀鈣Img的雙層包衣片。
6.一種如權(quán)利要求I所述的含匹伐他汀鈣的組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的含匹伐他汀鈣的組合物用于制備治療高血脂癥和高膽固醇癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含匹伐他汀鈣的組合物及其制備方法和應(yīng)用，所述組合物包括以下重量份數(shù)的組分匹伐他汀鈣1份、L-精氨酸110-300份、牛磺酸30-90份、L-瓜氨酸20-80份、維生素E5-20份。將此組合物制成口服片劑或硬膠囊，不僅在藥物的穩(wěn)定性上達到要求，而且還增強了高血脂癥的治療作用，具備顯著的經(jīng)濟和社會效益。
文檔編號A61K47/18GK102885797SQ20121041761
公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月29日
發(fā)明者俞寧 申請人:福州海王福藥制藥有限公司