專(zhuān)利名稱(chēng)：酒石酸二氫可待因緩釋滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療中度疼痛的藥物酒石酸二氫可待因緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
酒石酸二氫可待因鈉是一種含有C18H23N03. C4H606的化合物，分子量為451. 47，其化學(xué)名為4，5-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基-嗎喃-6-醇(5 α，6α)-2，3_ 二氫酒石酸鹽。本品為無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或幾乎無(wú)臭。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不溶。酒石酸二氫可待因是北京萌蒂醫(yī)藥有限公司研制的新型麻醉性鎮(zhèn)痛藥，1988年在 英美上市，其鎮(zhèn)痛效果高于可待因。1998年我國(guó)衛(wèi)生部批準(zhǔn)進(jìn)行臨床驗(yàn)證，2004年下發(fā)進(jìn)行進(jìn)口藥品批件，國(guó)內(nèi)青海制藥廠(chǎng)于2003年獲得藥品原料藥注冊(cè)批件，目前尚無(wú)國(guó)產(chǎn)藥品上市銷(xiāo)售。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，作用于延髓咳嗽中樞，抑制咳嗽反射，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用，可用于抑制中度疼痛，臨床上常用于癌癥治療止痛二階梯藥物。在國(guó)外，Zogenix公司是一家專(zhuān)門(mén)從事開(kāi)發(fā)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙和疼痛藥物的制藥公司，日前該公司宣布，已完成關(guān)于公司新止痛藥物重酒石酸二氫可待因酮(酒石酸二氫可待因的化學(xué)修飾物)緩釋膠囊(hydrocodone bitartrate extended-releasecapsules,Zohydro)的新藥上市申請(qǐng)預(yù)備會(huì)議。酒石酸二氫可待因緩釋膠囊的止痛效果是目前市場(chǎng)上復(fù)方氫可酮+撲熱息痛制劑(Vicodin)的10倍。Zogenix公司稱(chēng),預(yù)計(jì)2013年初Zohydro將投放上市。如果Zohydro獲批的話(huà),將使患者首次購(gòu)買(mǎi)到合法的單一組分的氫可酮產(chǎn)品。而在美國(guó)，圣路易斯(MD Consult)，2012年9月10日，美國(guó)食品藥品管理局(EDA)和EndoHealth子公司Qualitest聯(lián)合宣布，主動(dòng)召回I個(gè)批次的重酒石酸二氫可待因酮和對(duì)乙酰氨基酚(10mg/500mg)每瓶100片的瓶裝片劑。這一批次的某些片劑可能超出重量規(guī)格，從而可導(dǎo)致其成分重酒石酸二氫可待因酮和對(duì)乙酰氨基酚的效力過(guò)高。迄今為止尚無(wú)損害報(bào)告。由此看出，酒石酸二氫可待因藥效非常顯著，具有很強(qiáng)開(kāi)發(fā)價(jià)值。利用現(xiàn)有技術(shù)得到的酒石酸二氫可待因口服制劑，只有依賴(lài)進(jìn)口的酒石酸二氫可待因控制片劑。 而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用酒石酸二氫可待因控釋片與酒石酸二氫可待因普通片隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)晚期癌癥伴有中，重度疼痛的患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)觀(guān)察。結(jié)果表明；控釋片每12h 口服一次可以有效控制晚期癌癥慢性中度以上疼痛。與普通片相比較，鎮(zhèn)痛效果在日劑量相同的情況下，組間差異無(wú)顯著性。說(shuō)明，目前依靠進(jìn)口的國(guó)外生產(chǎn)的控釋片，不具有控釋的優(yōu)勢(shì)，亟待開(kāi)發(fā)新的劑型，提高療效。文獻(xiàn)徐國(guó)柱劉亞利，酒石酸二氫可待因控釋片對(duì)晚期癌痛病人鎮(zhèn)痛效果臨床評(píng)價(jià)，中國(guó)藥物依賴(lài)性雜志，1999，8 (I) 52-5
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上述制劑之不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時(shí)間長(zhǎng)，服藥次數(shù)少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運(yùn)輸，可口服用藥的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸及其制備方法。本發(fā)明所涉及的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸，以酒石酸二氫可待因?yàn)樵?，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸[制備方法]I.處方L I原料酒石酸二氫可待因 I. I. I 化學(xué)名:4，5_ 環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基-嗎喃 _6_ 醇(5 α，6 α )-2，3_ 二
氫酒石酸鹽。I. I. 2 漢語(yǔ)拼音名Jiushisuan，erqingkedaiyin huanshi diwanI. 2基質(zhì)包括親水性骨架材料和疏水性骨架材料1.2. I親水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基
淀粉鈉中的兩種或三種混合而成.I. 2. 2疏水性骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成。2.組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸由10-30%酒石酸二氫可待因和40-90%的基質(zhì)組成，基質(zhì)包括30-70%親水性骨架材料和10-25%疏水性骨架材料。3.制備方法先稱(chēng)取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之熔融，加入相應(yīng)比例的酒石酸二氫可待因，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，使用滴丸機(jī)，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有上下不同溫度冷凝液的冷凝柱中，成型后取出，即得。4.上述制備方法中，所述加熱熔融時(shí)的溫度為55°C 90°C。5.上述制備方法中，所述冷凝液是大于或等于100#的二甲基硅油或液體石蠟或植物油。6.上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為20°C 35°C，底部的溫度為_(kāi)4°C 10。。。[有益效果]酒石酸二氫可待因是一種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，作用于延髓咳嗽中樞，抑制咳嗽反射，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用，可用于抑制中度疼痛，臨床上常用于癌癥治療止痛二階梯藥物。目前利用現(xiàn)有技術(shù)得到的酒石酸二氫可待因口服制劑，僅有一家國(guó)外進(jìn)口的控釋片劑。由于制備技術(shù)等原因，片劑和膠囊劑服用后存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、服藥次數(shù)多，血藥濃度不平穩(wěn)，肝腸首過(guò)效應(yīng)和生物利用度較低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。本發(fā)明提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時(shí)間長(zhǎng)，服藥次數(shù)少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運(yùn)輸，可口服用藥的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸及其制備方法。另外，與片劑、膠囊的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過(guò)效應(yīng)，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。I.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。2.本制劑每個(gè)滴丸所含的藥物劑量準(zhǔn)確、分散均勻，釋藥緩慢、具有長(zhǎng)效作用，以減少患者的用藥次數(shù)，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準(zhǔn)確地掌握用藥劑量。
3.制備本制劑-緩釋滴丸的生產(chǎn)工藝設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便；工序少、生產(chǎn)周期短、自動(dòng)化程度高、勞動(dòng)強(qiáng)度低、生產(chǎn)效率高；生產(chǎn)車(chē)間無(wú)粉塵、有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保；制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑??；生產(chǎn)成本低于同品種片劑的50%以下。4.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無(wú)粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :以總重量IOOg 計(jì)，稱(chēng)取基質(zhì) PEG4000 35%, PEG6000 30%, PEG10000 10%，硬脂
酸10 %，單硬脂酸甘油酯5 %，原料酒石酸二氫可待因10 % ;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之熔融，加入相應(yīng)比例的酒石酸二氫可待因，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝螅褂玫瓮铏C(jī)，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為80°C，冷凝液上部的溫度為20°C，底部的溫度為_(kāi)2°C ;成型后取出，所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為38% _49%，6小時(shí)累積釋放百分率為51% -71%,10小時(shí)累積釋放百分率為73% 100%，釋放度合格，圓整度較好。實(shí)施例2 以總重量IOOg 計(jì)，稱(chēng)取基質(zhì) PEG4000 40%, PEG6000 20%, PEG10000 10%，硬脂
酸5%，單硬脂酸甘油酯10%，原料酒石酸二氫可待因15%;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之熔融，加入相應(yīng)比例的酒石酸二氫可待因，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，使用滴丸機(jī)，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為85°C，冷凝液上部的溫度為25°C，底部的溫度為1°C ;成型后取出，所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為49% _61%，6小時(shí)累積釋放百分率為63% -76%, 10小時(shí)累積釋放百分率為77% -99%，釋放度合格，圓整度較好。實(shí)施例3 以總重量IOOg計(jì)，稱(chēng)取基質(zhì)PEG4000 48%,PEG6000 25%，羧甲基淀粉鈉15%，硬脂酸2%，原料酒石酸二氫可待因10% ;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之熔融，力口入相應(yīng)比例的酒石酸二氫可待因，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，使用滴丸機(jī)，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為80°C，冷凝液上部的溫度為24°C，底部的溫度為1°C ;成型后取出，所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為46^-55^,6小時(shí)累積釋放百分率為57% -88%, 10小時(shí)累積釋放百分率為89% -100%，釋放度合格，圓整度較好。實(shí)施例4 以總重量IOOg計(jì)，稱(chēng)取基質(zhì)PEG6000 40%, PEG10000 15%，硬脂酸5%，單硬脂酸甘油酯10%，原料酒石酸二氫可待因10% ;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之熔融，加入相應(yīng)比例的酒石酸二氫可待因，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，使用滴丸機(jī)，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為88°c，冷凝液上部的溫度為30°C，底部的溫度為2V ;成型后取出。
所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為51% -63%，6h累積釋放百分率為64% -80%,IOh累積釋放百分率為81% -98%，溶散時(shí)限合格，圓整度較好。實(shí)施例5 以總重量IOOg計(jì)，稱(chēng)取基質(zhì)PEG4000 40%, PEG10000 20%羧甲基淀粉鈉5%，硬脂酸5 %，單硬脂酸甘油酯5 %，原料酒石酸二氫可待因25 % ;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之熔融，加入相應(yīng)比例的酒石酸二氫可待因，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，使用滴丸機(jī)，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為90°C，冷凝液上部的溫度為26°C，底部的溫度為0°C ;成型后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為51% -75%，6h累積釋放百分率為77% -89%,IOh累積釋放百分率為91% -99%，釋放度合格，圓整度較好。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及一種治療中度疼痛的的藥物酒石酸二氫可待因緩釋滴丸及其制備方法。以酒石酸二氫可待因?yàn)樵?，按一定組分構(gòu)成，與作為基質(zhì)的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體一起制備而成，其特征在于 I. I所述親水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基淀粉鈉中的兩種或三種混合而成； I. 2所述疏水性骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成； 1.3所述組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸由10-30% ;酒石酸二氫可待因和50-90%的基質(zhì)組成，基質(zhì)包括35-45%親水性骨架材料和30-60 %疏水性骨架材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸由下述方法制備而成 2.I按重量百分比計(jì)算，先稱(chēng)取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之熔融，加入相應(yīng)比例的酒石酸二氫可待因，充分?jǐn)嚢?，使用滴丸機(jī)，在保溫條件下，使成熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用； 2.2調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在55°C 85°C，冷凝劑冷卻并使底部溫度保持在-4-10°C，頂部溫度保持在20-35°C ； 2.3待滴丸機(jī)的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的數(shù)值時(shí)，將含有酒石酸二氫可待因熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成型，成型后取出，擦去滴丸表面的冷凝液，既得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述加熱熔融時(shí)的溫度為55°C 85。。。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#二甲基硅油或液體石蠟或植物油。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療中度疼痛的藥物酒石酸二氫可待因緩釋滴丸及其制備方法。本發(fā)明的目的在于解決口服制劑之不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時(shí)間長(zhǎng)，服藥次數(shù)少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運(yùn)輸，可口服用藥的酒石酸二氫可待因緩釋滴丸及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K47/36GK102961351SQ201210425950
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月31日
發(fā)明者曲韻智, 王金, 強(qiáng)振君 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司