一種新型的聚乙二醇化磷脂包載胰島素的口服膠束制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種可供口服的胰島素納米膠束制劑，其含有治療有效量的胰島素、聚乙二醇化磷脂、以及藥學(xué)上可接受的輔劑。該胰島素膠束制劑采用一步自組裝方法制備，可形成粒徑非常均一的粒子，對(duì)胰島素的包封率可達(dá)99.0％以上。在該膠束制劑中，聚乙二醇長(zhǎng)鏈可以分布于包載藥物的疏水核的表面形成親水性保護(hù)膜，有利于克服消化道系統(tǒng)中存在粘液層屏障、酶屏障及上皮屏障，保護(hù)胰島素順利進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮降血糖活性。
【專利說(shuō)明】一種新型的聚乙二醇化磷脂包載胰島素的口服膠束制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種可供口服的胰島素膠束制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]胰島素(Insulin，INS)由于其獨(dú)特的降血糖療效，迄今為止是胰島素依賴性糖尿病患者的首選藥。目前，幾乎所有的胰島素制劑都通過(guò)注射給藥。這不僅給患者帶來(lái)很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響了患者及其家屬的生活質(zhì)量，同時(shí)頻繁長(zhǎng)期注射用藥還會(huì)產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)如:胰島素浮腫、低血糖反應(yīng)、肥大性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良及皮下脂肪萎縮等。
[0003]口服給藥是最普通的一種給藥方式，是眾多給藥途徑中最容易被患者接受的一種，特別是對(duì)于那些需要長(zhǎng)期或者頻繁用藥的患者而言，藥物口服這一給藥方式在順應(yīng)性方面大大優(yōu)于其他給藥途徑。胰島素的口服給藥途徑可模擬生理性胰島素分泌，重建生理狀態(tài)下門靜脈胰島素濃度和外周循環(huán)胰島素濃度近似1: 5的比例，因此，口服輸送系統(tǒng)是胰島素最理想的非注射給藥途徑，避免了注射疼痛及不便，患者的依從性強(qiáng)。胰島素口服輸送系統(tǒng)要解決的關(guān)鍵問(wèn)題是提高其生物利用度，使其達(dá)到有效的血藥濃度。
[0004]聚合物膠束載藥系統(tǒng)以其性質(zhì)穩(wěn)定、生物相容性以及增溶性等優(yōu)點(diǎn)受到越來(lái)越多的關(guān)注，是近年來(lái)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。目前，聚合物膠束制劑的研究大多集中于注射給藥。膠束制劑粒徑小、性質(zhì)穩(wěn)定、制備方法簡(jiǎn)單，并對(duì)其包載的藥物具有保護(hù)作用等優(yōu)點(diǎn)，人們開(kāi)始研究其作為口服給藥的載體。將聚合物膠束開(kāi)發(fā)為口服給藥系統(tǒng)有助于減少藥物對(duì)胃腸道的刺激性，增加 吸收部位的藥物濃度，提高藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性，進(jìn)而提高藥物生物利用度。
[0005]聚合物膠束是兩親性聚合物在水溶液中自發(fā)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定體系。這個(gè)過(guò)程是由疏水片段從水溶液中撤出并聚合引起的自由能降低推動(dòng)的。與低分子表面活性劑相比，兩親性聚合物的CMC低，這使聚合物膠束在一定程度上更能抵御溶液的稀釋，同時(shí)，組成膠束核疏水片段結(jié)合緊密，在生理環(huán)境中被大理體液稀釋后，不容易解離，穩(wěn)定性更好。膠束作為藥物載體具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì):位于膠束核位置的疏水性片段作為脂溶性藥物的儲(chǔ)庫(kù)，可以通過(guò)化學(xué)的、物理的或者靜電力的作用與藥物相結(jié)合，進(jìn)而起到改善脂溶性藥物在體液中的溶解性、避免其在生物環(huán)境中的失活，改變其在體內(nèi)的吸收行為。
[0006]兩親性聚合物至少是由親水和親脂兩部分組成的高分子聚合物，目前這類聚合物的親水性片段大都選用聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)。PEG水溶性良好，具有高度水合特性，為膠束提供足夠的空間位阻。此外，它的生物相容性良好，并已通過(guò)FDA認(rèn)證，因此廣泛作為藥用輔料使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思:基于聚乙二醇化磷脂制備的膠束給藥系統(tǒng)不僅具有一般納米微粒給要系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn):粒徑小，基本在IOnm~1000nm之間,是一種動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的體系,一方面避免了其他微粒給藥系統(tǒng)例如脂質(zhì)體，易于聚集成團(tuán)的的缺點(diǎn)；另一方面更可改善藥物分布，提高藥物療效。采用聚乙二醇化磷脂作為載體材料，PEG鏈可以在粒子的表面形成親水性保護(hù)層，能夠進(jìn)一步發(fā)揮膠束給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)。目前，有關(guān)聚乙二醇化磷脂制備的膠束作為胰島素的口服遞送系統(tǒng)的研究國(guó)內(nèi)外均尚未見(jiàn)報(bào)道。一方面，聚乙二醇化磷脂制備的膠束可以提高胰島素藥物的溶解度，另一方面，膠束的水溶性片段可以保護(hù)藥物免受胃酸和消化道中酶的破壞，進(jìn)而提高胰島素的口服生物利用度，是一種理想的口服給藥載體。
[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種可供口服的胰島素膠束制劑?？诜o藥后，能夠保護(hù)胰島素迅速穿過(guò)腸道粘液層，減少消化道蛋白水解酶的降解，克服上皮屏障，進(jìn)入血液循環(huán)，起到降血糖的作用。
[0009]因此，本發(fā)明提供一種可供口服的胰島素膠束制劑，其含有治療有效量的胰島素、聚乙二醇化磷脂、以及藥學(xué)上可接受的輔劑，所述可供口服的胰島素膠束制劑優(yōu)選為腸溶制劑，更優(yōu)選為腸溶膠囊制劑。
[0010]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可供口服的胰島素膠束制劑的制備方法。
[0011]本發(fā)明的主要內(nèi)容是利用聚乙二醇化磷脂作為主要輔料，采用適當(dāng)?shù)闹苿┦侄沃苽淇诜囊葝u素膠束制劑。
[0012]本發(fā)明的胰島素膠束制劑中的聚乙二醇化磷脂，有利于胰島素分子迅速穿過(guò)腸道粘液層，減少胰島素分子與消化道中蛋白水解酶的接觸，保護(hù)胰島素分子順利進(jìn)入血液循環(huán)，起到降血糖作用。
[0013]發(fā)明詳述
[0014]本發(fā)明提供了一種可供口服的胰島素膠束制劑，其含有治療有效量的胰島素、聚乙二醇化磷脂、以及藥學(xué)上可接受的輔劑。
[0015]本發(fā)明涉及的胰島素·膠束根據(jù)需要可以是溶液形式，也可以是凍干形式。
[0016]按照本發(fā)明，所述胰島素和聚乙二醇化磷脂的摩爾比是1: 2至1: 20，優(yōu)選1: 4 至 1: 10。
[0017]本發(fā)明的聚乙二醇化磷脂為聚乙二醇分子通過(guò)共價(jià)鍵與磷脂分子上的含氮堿基結(jié)合而成。
[0018]用于本發(fā)明的聚乙二醇化磷脂，其結(jié)構(gòu)中磷脂部分的脂肪酸包含的碳原子數(shù)為10~24個(gè)，優(yōu)選的是12、14、16、18、20、22、24個(gè)碳原子，脂肪酸鏈可以是飽和的，也可以是部分飽和的，特別需要指出的脂肪酸為月桂酸(12碳)、肉豆蘧酸(14碳)、棕櫚酸(16碳)、硬脂酸或油酸或亞油酸(18碳)、廿酸(20碳)、山俞酸(22碳)、木焦油酸(24碳)。
[0019]聚乙二醇化磷脂，其磷脂部分可以是磷酯酰乙醇胺(PE)、磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰肌醇(PD、磷脂酰絲胺酸(PS) 二磷脂酰甘油、縮酸磷脂、溶血磷脂膽堿(LPC)、溶血乙醇胺磷脂(LPE)等。
[0020]聚乙二醇化磷脂，其聚乙二醇分子量范圍為500~20000道爾頓，優(yōu)選聚乙二醇分子量范圍為1000~10000道爾頓，更優(yōu)選的范圍1000~5000道爾頓，最優(yōu)選的聚乙二醇分子量為2000道爾頓。
[0021]本發(fā)明的聚乙二醇化磷脂優(yōu)選是聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)。
[0022]在本發(fā)明的胰島素膠束制劑中，膠束的粒徑范圍為5-100nm，優(yōu)選10_50nm，最優(yōu)選 10_20nm。[0023]本發(fā)明所述的胰島素膠束制劑，是采用聚乙二醇化磷脂作為載體，通過(guò)一定的制劑手段，將治療量的胰島素包裹于所形成的膠束中，制劑中未添加任何的促吸收劑、酶抑制劑等。
[0024]本發(fā)明還提供了胰島素膠束制劑的制備方法，包括將胰島素包裹于聚乙二醇化磷脂形成的膠束中，制備成可供口服的胰島素膠束制劑。
[0025]根據(jù)本發(fā)明的胰島素膠束制劑的制備方法具體包括以下步驟:
[0026](I)將胰島素在純水或稀鹽酸溶液(pH3.0)中混懸或溶解；
[0027](2)將聚乙二醇化磷脂在純水中溶解；
[0028](3)將(I)與⑵混合，在25-60°C下水化30_60min，最優(yōu)條件為50°C水化30min完成胰島素與膠束的動(dòng)態(tài)裝配過(guò)程。
[0029]根據(jù)本發(fā)明，胰島素的單位劑量為50-300IU，優(yōu)選單位劑量100-200IU，最優(yōu)單位劑量為150IU，劑量將根據(jù)每個(gè)特殊個(gè)體的需要而調(diào)整。
[0030]為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，我們對(duì)一些專業(yè)術(shù)語(yǔ)解釋如下。
[0031]“膠束”是指雙親性分子在水溶液中的濃度超過(guò)臨界膠團(tuán)濃度時(shí)(CMC)，能夠自發(fā)地聚合形成膠束。膠束的結(jié)構(gòu)與脂質(zhì)體不同，不具有脂雙層的結(jié)構(gòu)特征。一般來(lái)講，膠束的結(jié)構(gòu)為疏水部分向內(nèi)，形成疏水核，親水部分向外形成親水表面。膠束粒徑小，平均粒徑在10~20nm左右。因此，其不但是熱力學(xué)穩(wěn)定體系，而且是動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定體系。另外，膠束顆粒不易聚集分層，包載容量高，即在低濃度時(shí)可包載較高的藥量。
[0032]“磷脂”，磷脂的分子結(jié)構(gòu)和脂肪相似，不同的是在甘油分子上只連有兩個(gè)脂肪酸，第三個(gè)羥基與磷酸結(jié)合成脂。磷脂的這一結(jié)構(gòu)使它成為一種雙親性分子，它的磷酸或磷酸酯一端是極性的，易與水相吸，構(gòu)成磷脂分子的親水性頭部，而它的脂肪酸一端是非極性的，不與水相吸，構(gòu)成磷脂分子的疏水性尾部。本發(fā)明所涉及的磷脂主要為聚乙二醇衍生化磷脂。在本發(fā)明中，聚乙二醇衍生化磷脂也可以與其他磷脂配合使用。
[0033]“治療有效量”是指胰島素產(chǎn)生治療效果的用量。
[0034]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:在聚乙二醇化磷脂制備膠束的過(guò)程中未引入任何的有機(jī)溶劑，避免胰島素的變性失活。冷凍干燥步驟對(duì)胰島素的生物活性無(wú)影響。胰島素膠束制劑的口服給藥劑量適當(dāng)，正常大鼠口服給藥劑量為50IU/kg時(shí)，最高血糖降低百分率達(dá)20%以上，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景，可以避免糖尿病患者長(zhǎng)期注射給藥產(chǎn)生的系列副作用。并且胰島素膠束的制備方法簡(jiǎn)單，無(wú)需大型的儀器設(shè)備，適合于工業(yè)生產(chǎn)。
[0035]因此，本發(fā)明的胰島素膠束制劑可用于口服給藥。
[0036]結(jié)合實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點(diǎn)做進(jìn)一步詳細(xì)的描述，使其更為清楚。
[0037]附圖簡(jiǎn)述
[0038]圖1為胰島素膠束的透射電鏡照片；[0039]圖2為胰島素膠束在pH 2.5的稀鹽酸溶液中的釋放圖；
[0040]圖3為胰島素膠束在pH 7.4的磷酸鹽緩沖液中的釋放圖；
[0041]圖4為胰島素分子在膠束制劑中存在的形式；
[0042]圖5為正常大鼠十二指腸給藥后的血糖水平變化圖。
【具體實(shí)施方式】[0043]以下實(shí)施例主要是用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
[0044]實(shí)施例1 INS-PEG2000-DSPE膠束制劑的制備
[0045]制劑處方見(jiàn)表1。
[0046]表1 INS-PEG2000-DSPE膠束的包封效率
[0047]
【權(quán)利要求】
1.一種可供口服的胰島素膠束制劑，包含胰島素、聚乙二醇化磷脂，以及藥學(xué)上可接受的輔劑，其中，所述胰島素和聚乙二醇化磷脂的摩爾比是1: 2至1: 20，所述的聚乙二醇化磷脂為聚乙二醇分子通過(guò)共價(jià)鍵與磷脂分子上的含氮堿基結(jié)合而成，優(yōu)選其中胰島素和聚乙二醇化磷脂的摩爾比是1: 4至1: 10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠束制劑，其中所述聚乙二醇化磷脂中磷脂部分的脂肪酸包含10-24個(gè)碳原子，脂肪酸鏈?zhǔn)秋柡偷幕虿糠诛柡偷?，?yōu)選月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、二十酸、山俞酸、或木焦油酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠束制劑，其中所述聚乙二醇化磷脂中的磷脂為磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、二磷脂酰甘油、縮酸磷脂、溶血膽堿磷脂、或溶血乙醇胺磷脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的膠束制劑，所述聚乙二醇化磷脂中的磷脂為二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠束制劑，所述聚乙二醇化磷脂結(jié)構(gòu)中的聚乙二醇分子量范圍為500-20000道爾頓，優(yōu)選為1000-10000道爾頓，更優(yōu)選為1000-5000道爾頓，最優(yōu)選為2000道爾頓。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膠束制劑，所述聚乙二醇化磷脂是聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的膠束制劑，所述膠束制劑是溶液形式或凍干形式，優(yōu)選為腸溶制劑，更優(yōu)選為腸溶膠囊制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的膠束制劑在制備口服降血糖藥物中的應(yīng)用。
9.一種制備權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述膠束制劑的方法，包括:將胰島素包裹于聚乙二醇化磷脂形成的膠束中，制成可供口服的胰島素膠束制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，包括以下步驟: (1)將胰島素在水或稀鹽酸水溶液(pH3.0)中混懸或溶解； (2)將聚乙二醇化磷脂在水中溶解； (3)將(1)與(2)混合，在25°C_60°C下水化30-60min，得到胰島素膠束。
【文檔編號(hào)】A61K9/10GK103784400SQ201210427544
【公開(kāi)日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月31日
【發(fā)明者】魏秀莉, 于繼兵, 梁偉 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所