一種頭孢烯羧酸鹽的醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢烯羧酸鹽、醫(yī)藥用途及其制備方法，其制備得到的頭孢烯羧酸鹽對包括金黃色葡萄球菌和MRSA的革蘭氏陰性和陽性菌具有杰出的抗菌活性，并且用于治療和預(yù)防由這些細(xì)菌引起的感染疾病。頭孢烯化合物在水中具有相當(dāng)高的溶解度，因而可以有利地用于注射。
【專利說明】一種頭孢烯羧酸鹽的醫(yī)藥用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物，具體涉及一種頭孢烯羧酸鹽的醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢是頭孢類抗菌藥的總稱。頭孢菌素類(Cephalosporins)是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C作為原料，經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而得到的一類抗生素。
[0003]在抗生素市場中，頭孢類抗生素占據(jù)著較大的份額，而其相關(guān)中間體也連帶著表現(xiàn)出可觀的市場潛力。頭孢類抗生素中銷量最大的品種有頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉、頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢哌酮和頭孢呋辛(酯)等，相應(yīng)的中間體包括7-ACA、7-ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪環(huán)、四氮唑乙酸、甲巰四氮唑、H0-EPCP、甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽(SIMA)以及氯磺酸異氰酸酯等。
[0004]頭孢烯化合物具有廣譜的抗菌活性，對包括金黃色葡萄球菌和MRSA的革蘭氏陰性和陽性菌具有杰出的抗菌活性，并且用于治療和預(yù)防由這些細(xì)菌引起的感染疾病。
[0005]CN 102703559 A 公開了一種 7 β -氨基 _3-[4_(1-甲基-4-吡啶鎗)_2_ 噻唑硫基]_3_頭孢烯-4-羧酸鹽酸化物的制備方法，步驟如下:①制備7 β -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]_3_頭孢烯-4-羧酸碘化物:將苯酚及7β -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物加入反應(yīng)容器中后加入析晶溶劑進(jìn)行析晶，得到7 β-[(苯乙酰)氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸碘化物；②制備7 β -氨基-3- [4- (1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸化物:將7 β -[(苯乙酰)氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸碘化物加入鹽溶液中，酶水解后酸化析晶，得到7 β -氨基-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸化物。
[0006]CN 102675342 A公開了一種甲氧頭孢藥物類重要中間體_7 β -氨基_7 α -甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的制備方法。本發(fā)明主要技術(shù)在于以7 β -氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(7-TMCA)為起始原料，先進(jìn)行二苯甲酯化，然后以N，O-雙三甲基硅基乙酰胺進(jìn)行三甲基硅保護(hù)，氨基硫化，最后在甲氧基化試劑-甲氧基鋁作用下，在7位加上甲氧基。該方法反應(yīng)條件溫和，減少了有機(jī)溶劑的用量，降低了生產(chǎn)成本，且產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高，反應(yīng)路線簡便易行，并且以環(huán)保為前提降低了有毒氣體的排放，總收率最高達(dá)82%。
[0007]目前，頭孢烯的制備方法多種多樣，但制備得到的頭孢烯在水中的溶解度不夠，不能有效用于注射。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的之一在于提供一種頭孢烯羧酸鹽的醫(yī)藥用途，其用于制備治療和預(yù)防由包括金黃色葡萄球菌和MRSA的革蘭氏陰性和陽性菌引起的感染疾病的藥物，其特征在于，所述頭孢烯羧酸鹽為7β _[2(Z)_氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦?；被?1，2, 4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
[0009]本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢烯羧酸鹽及其制備方法，制備得到的頭孢烯羧酸鹽在水中具有良好的溶解度，可以有效用于注射。
[0010]為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0011]本發(fā)明的目的之一在于提供一種頭孢烯羧酸鹽，其特征在于，所述頭孢烯羧酸鹽為7 β -[2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦?；被?1，2, 4-噻二唑_3_基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2_噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
[0012]本發(fā)明的目的之一在于提供一種頭孢烯羧酸鹽的制備方法，所述方法包括:
[0013]在冰冷卻下，7 β -氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]_3_頭孢烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽在THF和水的混合物中的溶液的pH值用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至7.0-8.0,往溶液中分批加入2-(5- 二氯磷酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-氟甲氧基亞氨基乙酰氯，混合物在4-10°C攪拌15-20分鐘，同時(shí)通過加入碳酸氫鈉保持pH為7.2至7.5，將乙酸鈉水濃液倒入反應(yīng)混合物中，產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌1-4小時(shí)，混合物的pH用鹽酸調(diào)節(jié)至2.5-3.0,反應(yīng)混合物減壓濃縮，濃縮物用水稀釋，并純化，將含有所需化合物的級分減壓濃縮，濃縮物凍干得到化合物7 β -[2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦?；被?1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽； [0014]將得到的凍干的化合物溶于碳酸氫鈉的水溶液中，進(jìn)行色譜分離，將含有所需化合物的級分減壓濃縮，濃縮物凍干得到7 β - [2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦?；被?1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
[0015]本發(fā)明制備得到的頭孢烯化合物具有廣譜的抗菌活性，對包括金黃色葡萄球菌和MRSA的革蘭氏陰性和陽性菌具有杰出的抗菌活性，并且用于治療和預(yù)防由這些細(xì)菌引起的感染疾病。頭孢烯化合物在水中具有相當(dāng)高的溶解度，因而可以有利地用于注射。
【具體實(shí)施方式】
[0016]為便于理解本發(fā)明，本發(fā)明列舉實(shí)施例如下。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實(shí)施例僅僅用于幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對本發(fā)明的具體限制。
[0017]實(shí)施例1
[0018]一種頭孢烯羧酸鹽的制備方法，所述方法包括:
[0019]在冰冷卻下，1.42g的7 β -氨基-3-[4-(1-甲基_4_吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-頭袍烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽在50ml THF和50ml水的混合物中的溶液的pH用12ml的
0.6M碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至7.4。往溶液中分批加入3.41g的2-(5- 二氯磷酰氨基_1，2，4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-氟甲氧基亞氨基乙酰氯，混合物在5°C攪拌10分鐘，同時(shí)通過加入24ml的0.6M碳酸氫鈉保持pH為7.2至7.5。將787mg乙酸鈉的20ml水濃液倒入反應(yīng)混合物中，產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)?；旌衔锏膒H用IN鹽酸3.4ml調(diào)節(jié)至3.0后，反應(yīng)混合物減壓濃縮。濃縮物用750ml水稀釋，并通過MCI凝膠HP-20SS柱色譜(500ml:洗脫劑=水1.5L，10%含水乙醇0.5L，20%含水乙醇1.5L)純化。將含有所需化合物的級分減壓濃縮，濃縮物凍干得到化合物0.96g，所述化合物為7 β - [2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2- (5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
[0020]將得到的凍干的化合物0.96g溶于234mg碳酸氫鈉的15ml水溶液中。使溶液進(jìn)行ODS-AM柱色譜(450ml:洗脫劑=IN鹽酸3.06ml，水1.0L, 20%含水乙腈0.25L，30%含水乙腈0.6L)。將含有所需化合物的級分減壓濃縮，濃縮物凍干得到600mg的7 β - [2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2- (5-膦?；被?1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。 [0021] 申請人:聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的詳細(xì)工藝配方和工藝流程，但本發(fā)明并不局限于上述詳細(xì)工藝配方和工藝流程，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì)工藝配方和工藝流程才能實(shí)施。所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進(jìn)，對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種頭孢烯羧酸鹽的醫(yī)藥用途，其用于制備治療和預(yù)防由包括金黃色葡萄球菌和MRSA的革蘭氏陰性和陽性菌引起的感染疾病的藥物，其特征在于，所述頭孢烯羧酸鹽為7 β -[2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦?；被?1，2, 4-噻二唑_3_基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-`噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
【文檔編號】A61K31/675GK103784464SQ201210432961
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月2日
【發(fā)明者】廖秀高 申請人:無錫蕾明視康科技有限公司