專利名稱：注射級鹽酸氨溴索及其吸入用溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及注射級鹽酸氨溴索原料藥的精制提純方法及其產(chǎn)品及應(yīng)用。
本發(fā)明涉及一種吸入用鹽酸氨溴索溶液及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)是新一代呼吸道粘液調(diào)節(jié)劑,又名鹽酸溴環(huán)己胺醇，祛痰和改善肺功能作用強(qiáng)等特點被廣泛應(yīng)用于臨床。該藥能作用于分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)漿液與黏液的分泌，使?jié){液分泌增加，黏液溶解稀釋，并能加強(qiáng)纖毛的擺動，增加黏液運輸系統(tǒng)的清除能力，使痰液易于排出。鹽酸氨溴索亦是一種呼吸系統(tǒng)保護(hù)劑，具有抗氧化、 抑制炎癥介質(zhì)釋放，松弛氣道平滑肌，促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌等作用。鹽酸氨溴索還能增加抗生素在氣道中的藥物濃度，從而提高抗生素的療效。
鹽酸氨溴索目前市場上所銷售的鹽酸氨溴索制劑有口服制劑和注射劑兩大類型，其中，注射液分進(jìn)口和國產(chǎn)兩種，進(jìn)口鹽酸氨溴索注射液的有效期為5年，國產(chǎn)鹽酸氨溴索注射液的有效期只有2年有的注射液有效期甚至僅為I年。之所以如此，是因為吸入劑中的有關(guān)物質(zhì)增長過快，超過標(biāo)準(zhǔn)范圍(總雜質(zhì)不得過1.0% )。另外，目前市售的鹽酸氨溴索原料雜質(zhì)含量普遍較高，而作為注射制劑，若雜質(zhì)的含量高則極有可能引入未知副作用，因此如何減少雜質(zhì)種類及含量是值得探討的問題。
研究結(jié)果表明超聲霧化通過超聲發(fā)生器薄膜的高頻震蕩，使加有鹽酸氨溴索的霧化液產(chǎn)生直徑5 m以下的均勻的氣霧顆粒，隨深吸氣到達(dá)終末氣管和肺泡。操作時可隨時調(diào)節(jié)霧量大小及溫度，避免引起患者不適，使藥物達(dá)到更好療效。
霧化吸入不僅能使痰液稀釋，易于排出，解除支氣管痙攣，還可濕潤呼吸道，減少刺激，對維持呼吸道黏膜纖毛上皮細(xì)胞的正常功能及控制呼吸道炎癥起著重要作用。吸入的藥物可達(dá)末梢支氣管、肺泡內(nèi)，除對呼吸道局部產(chǎn)生作用外，還可通過肺組織吸收而產(chǎn)生全身性療效。英文名稱AmbroxoI Hydrochloride化學(xué)名反式_4-[(2 —氨基3，5_ 二溴芐基)氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽分子式=C13H18Br2N2O · HCl 結(jié)構(gòu)式
鹽酸氨溴索超聲霧化吸入是安全、有效促進(jìn)患者痰液的排出，加快癥狀、體征的改善，提高治愈率的一種有效臨床輔助措施，同時沒有明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣。
通過對醫(yī)院及醫(yī)生的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，臨床亟需鹽酸氨溴索霧化吸入療法，目前國內(nèi)并沒鹽酸氨溴索霧化吸入專有劑型上市。醫(yī)院通常采用注射劑，用于霧化吸入治療呼吸系統(tǒng)疾病，但鹽酸氨溴索注射劑說明書中僅規(guī)定用于靜脈注射，此類用法是有適應(yīng)癥外用藥、研究資料缺乏和用法用量不明確等諸多風(fēng)險，因此，鹽酸氨溴索的霧化吸入用溶液制劑的開發(fā)將可滿足臨床用藥強(qiáng)烈需求。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種注射級鹽酸氨溴索的精制方法，提高現(xiàn)有的鹽酸氨溴索原料的純度，同時方法簡便可行。
本發(fā)明的第二個目的是提供一種吸入用鹽酸氨溴索溶液，提高其穩(wěn)定性將有效期延長至5年；同時提高藥品的質(zhì)量及其臨床使用中的安全性。
本發(fā)明的第一個目的是這樣實現(xiàn)的根據(jù)《中國藥典》2010年版及EP7. O中鹽酸氨溴索質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所記載的理化性質(zhì)鹽酸氨溴索在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)鹽酸氨溴索在 5% 20%重量體積比的乙醇水溶液中在加熱回餾條件下較易溶解，而在冷卻時又容易結(jié)晶析出。
注射級鹽酸氨溴索的精制方法具體步驟如下(I)將口服級鹽酸氨溴索用5% 20%體積比的乙醇水溶液加熱回餾30分鐘后， 使鹽酸氨溴索完全溶解在該乙醇水溶液中，所述溶劑與鹽酸氨溴索的體積質(zhì)量比小于等于 20 :1，加熱溫度為60 100°C ;所述溶劑的單位為ml，鹽酸氨溴索的單位為g ；(2)加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的0%-5%；(3)加熱脫炭，然后熱過濾；(4)將上述濾液靜置至室溫后置于_4 30°C環(huán)境中進(jìn)行析晶，然后過濾，收集濾餅；(5)將上述濾餅烘干即得產(chǎn)物；所述鹽酸氨溴索為氨溴索、酒石酸氨溴索、氫溴酸氨溴索及其它可藥用鹽。
所述溶劑為5 % 20 %體積比的乙醇水溶液所述析晶為攪拌析晶或自然靜置析晶；或加入晶種；析晶溫度為_4°C 30°C。
所述溶劑與鹽酸氨溴索的體積質(zhì)量比為3 :1-20 I。
所述溶劑與鹽酸氨溴索的體積質(zhì)量比為5 :1_12 I。
本發(fā)明的有益效果是大大提高了鹽酸氨溴索的純度，減少了由于雜質(zhì)存在而引起的不良反應(yīng)，經(jīng)精制后的鹽酸氨溴索即可應(yīng)用于注射劑，也可應(yīng)用于口服液或吸入用溶液等其他藥物劑型。
本發(fā)明的第二個目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明提供一種吸入用鹽酸氨溴索溶液液，以注射級鹽酸氨溴索為活性成分，與藥學(xué)上可接受的載體組成的穩(wěn)定型藥物組合物。具體而言，就是由活性成分鹽酸氨溴索、穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑組成。本發(fā)明所述的制劑(吸入用鹽酸氨溴索溶液)在水溶液狀態(tài)下，其pH值為4. 0-7. O。4
本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的穩(wěn)定劑是選自枸櫞酸、乳酸、半胱氨酸鹽酸鹽一種或其中幾種的組合。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的pH調(diào)節(jié)劑是選自氫氧化鈉，碳酸鈉，氫氧化鈣一種或其中幾種的組合。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的滲透壓調(diào)節(jié)劑是選自氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀的一種或其中幾種的組合。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液中藥物濃度為O. 5 - 20mg/ml
本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法中，先溶解鹽酸氨溴索，在溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑及穩(wěn)定劑，有利于鹽酸氨溴索的溶解，克服了鹽酸氨溴索略溶于水的缺陷。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法中，加入穩(wěn)定劑可以使鹽酸氨溴索的液體制劑耐受高溫滅菌，滅菌后的制劑性質(zhì)穩(wěn)定，不產(chǎn)生其他降解產(chǎn)物。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法中，將溶解后的溶液pH值調(diào)節(jié)在4. 0-7. O,能夠使鹽酸氨溴索更加穩(wěn)定，不降解，不產(chǎn)生其他降解物。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法中，加入藥用炭量O. 01%-0. 2%(W/V)時，對主藥的吸附較少，且又可以有效地去除熱源。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法中，滅菌步驟的工藝條件是115°C -121 °C，熱壓滅菌8-50分鐘，使產(chǎn)品的無菌保證水平達(dá)到H)值為10-30，使產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液制備具體步驟如下
處方組成鹽酸氨溴索2. 0% - O. 01%、穩(wěn)定劑O. 01% - 3. 0%、ρΗ調(diào)節(jié)劑O. 01% - 13%、滲透壓調(diào)節(jié)劑O. 1% - 3. 0%、注射用水80% - 98% ；
方法步驟在配液容器中加入處方量50% 80%的注射用水，溫度在55 85°C，加入處方量鹽酸氨溴索，攪拌溶解后；再向溶液中再加入處方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑及穩(wěn)定劑，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用O. 2M - IM的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值范圍在
4.0-7. O ;加入藥用炭O. 1% (W/V)，攪拌20分鐘，過濾除去藥用炭，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；測定中間體含量及PH值；精濾；以每支Iml或2ml灌裝于安瓿瓶中，充氮，封口 ；滅菌；燈檢；入庫；即得吸入用鹽酸氨溴索溶液。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液有效期為5年
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明將口服級的鹽酸氨溴索原料精制成注射級的鹽酸氨溴索原料，純度達(dá)到99. 97%以上；而且本發(fā)明精制、提純工藝安全，鹽酸氨溴索性狀未呈現(xiàn)變化。本發(fā)明操作簡便，成本較低，不需要特殊設(shè)備，非常適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)中經(jīng)過本發(fā)明方法生產(chǎn)出的注射級的鹽酸氨溴索原料顯著增加了吸入用鹽酸氨溴索溶液的穩(wěn)定性一將有效期延長到5年；同時提高了藥品的質(zhì)量，確保了用藥的安全性。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實施例的范圍。實施例I :注射級鹽酸氨溴索的制備
稱取IOOg的鹽酸氨溴索置于三口瓶中，加入700ml的5%體積比的乙醇水溶液，水浴溫度90-100°C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該溶劑中；停止加熱，然后加熱過濾(使用抽濾)，收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。實施例2 :注射級鹽酸氨溴索的制備
稱取IOOg的鹽酸氨溴索置于三口瓶中，加入1200ml的5%體積比的乙醇水溶液，水浴溫度60-80°C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該溶劑中；停止加熱，加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的5%，然后加熱過濾(使用抽濾)，收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。實施例3 :注射級鹽酸氨溴索的制備
稱取IOOg的鹽酸氨溴索置于三口瓶中，加入500ml的10%體積比的乙醇水溶液，水浴溫度80-95 °C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該溶劑中；停止加熱，加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的3%，然后加熱過濾(使用抽濾)，收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。實施例4 :注射級鹽酸氨溴索的制備
稱取IOOg的鹽酸氨溴索置于三口瓶中，加入IlOOml的10%體積比的乙醇水溶液，水浴溫度60-80°C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該溶劑中；停止加熱，加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的5%，然后加熱過濾(使用抽濾)，收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。實施例5 :注射級鹽酸氨溴索的制備
稱取IOOg的鹽酸氨溴索置于三口瓶中，加入400ml的20%體積比的乙醇水溶液，水浴溫度80-100°C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該溶劑中；停止加熱，加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的5%，然后加熱過濾(使用抽濾)，收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。實施例6 :注射級鹽酸氨溴索的制備
稱取IOOg的鹽酸氨溴索置于三口瓶中，加入IOOOml的20%體積比的乙醇水溶液，水浴溫度60-80°C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該溶劑中；停止加熱，加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的5%，然后加熱過濾(使用抽濾)，收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。實施例7 :吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備
權(quán)利要求
1.注射級鹽酸氨溴索的精制方法具體步驟如下將口服級鹽酸氨溴索用5% 20%體積比的乙醇水溶液；所述的乙醇水溶液與鹽酸氨溴索的體積質(zhì)量比小于等于20 1 ;水浴溫度60-100°C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該該乙醇水溶液中；停止加熱，加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的0% 5%，然后加熱過濾(使用抽濾),收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4 30°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。
2.一種吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于其特征在于含有藥用劑量的鹽酸氨溴索、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑；其藥物濃度為O. 5 - 20mg/mL·
3.根據(jù)權(quán)利I所述的注射級鹽酸氨溴索的精制方法，其特征在于所述鹽酸氨溴索為氨溴索、酒石酸氨溴索、氫溴酸氨溴索及其它可藥用鹽；所述溶劑為5% 20%體積比的乙醇水溶液；所述析晶為攪拌析晶或自然靜置析晶；或加入晶種；析晶溫度為_4°C 30°C ;所述溶劑與鹽酸氨溴索的體積質(zhì)量比為3 :1-20 I ;優(yōu)選溶劑與鹽酸氨溴索的體積質(zhì)量比為5 1-12 I。
4.根據(jù)權(quán)利2所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于在于所涉及的穩(wěn)定劑為枸櫞酸、乳酸、半胱氨酸鹽酸鹽一種或其中幾種的組合；所涉及的PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉，碳酸鈉，氫氧化鈣一種或其中幾種的組合；所涉及的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀的一種或其中幾種的組合。
5.根據(jù)權(quán)利2所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于先溶解鹽酸氨溴索，在溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑及穩(wěn)定劑，有利于鹽酸氨溴索的溶解，克服了鹽酸氨溴索略溶于水的缺陷。
6.根據(jù)權(quán)利2、5所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于加入穩(wěn)定劑可以使鹽酸氨溴索的液體制劑耐受高溫滅菌，滅菌后的制劑性質(zhì)穩(wěn)定，不產(chǎn)生其他降解產(chǎn)物。
7.根據(jù)權(quán)利2、5所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于滅菌步驟的工藝條件是115°C _121°C，熱壓滅菌8-50分鐘，使產(chǎn)品的無菌保證水平達(dá)到H)值為10-30，使產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。
8.根據(jù)權(quán)利2所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于處方組成為鹽酸氨溴索2. 0% - O. 01%、穩(wěn)定劑O. 01% - 3. 0%、pH調(diào)節(jié)劑O. 01% - 13%、滲透壓調(diào)節(jié)劑O. 1% -.3.0%、注射用水 80% - 98%ο
9.根據(jù)權(quán)利2、5、7所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于制備具體步驟為在配液容器中加入處方量10% 100%的注射用水，溫度在55 85°C，加入處方量90% 115%的鹽酸氨溴索，攪拌溶解后；再向溶液中再加入處方量90% 115%的滲透壓調(diào)節(jié)劑及穩(wěn)定劑，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用O. 2M - IM的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH值范圍在4. 0-7. O ;加入藥用炭O. 01% 1% (W/V)，攪拌10 60分鐘，過濾除去藥用炭，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；測定中間體含量及PH值；精濾；以每支Iml或2ml灌裝于安瓿瓶中，充氮，封口 ；滅菌；燈檢；入庫；即得吸入用鹽酸氨溴索溶液。
10.吸入用鹽酸氨溴索溶液霧化給藥制劑的用途，主要用于用于急性和慢性支氣管肺感染中的分泌失調(diào)。
全文摘要
本發(fā)明涉及注射級鹽酸氨溴索的精制方法，其特征在于將口服級鹽酸氨溴索以小于等于201的比例，加入5％～20％體積比的乙醇水溶液；加熱使其完全溶解；停止加熱，冷卻結(jié)晶析出鹽酸氨溴索；濾除溶劑得到結(jié)晶，干燥即得。本發(fā)明涉及用本發(fā)明制得的注射級鹽酸氨溴索原料制備吸入用鹽酸氨溴索溶液；本霧化吸入溶液包括鹽酸氨溴索、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。由于采用所述載體進(jìn)行科學(xué)制備，確保了本發(fā)明的霧化吸入制劑在高溫121℃、15min條件下降解產(chǎn)物最少，且能保持制劑的穩(wěn)定—將有效期延長到5年。
文檔編號A61K9/72GK102924302SQ20121044051
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月7日
發(fā)明者楊成, 強(qiáng)建華, 陸華龍 申請人:陜西合成藥業(yè)有限公司