專利名稱：噁唑類化合物及其制備方法、藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種噁唑類化合物，具體地說，本發(fā)明涉及噁唑類化合物及其制備方法、以及含有它們的藥物組合物以及其用途。
背景技術(shù)：
由腸道病毒(enteroviruses)引起的傳染病在世界范圍內(nèi)時有發(fā)生。腸道病毒屬小RNA病毒科，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒(Polio viruses)、柯薩奇病毒(Cosxackieviruses)，EHCO 病毒(Enteric cytopathogenic human orphan virus)和新腸道病毒(Newenteroviruses)等，每類病毒都有多種血清型，至少有70型以上，可以侵犯多種組織，如神經(jīng)、心肌、肌肉、皮膚和眼結(jié)膜等，在全世界引起很多種傳染性疾病。小RNA病毒可侵犯多種組織系統(tǒng)，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)多樣化。臨床常見有呼吸道感染、皰疹性咽峽炎、熱性皮疹、手足口病、小兒腹瀉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥、心肌炎和心包炎、流行性胸痛或肌肉痛、流行性結(jié)膜炎、病毒性肝炎以及其它疾病。另外鼻病毒、流感病毒屬小RNA病毒科,生物特性與腸道病毒相似，是引發(fā)感冒的主要病毒。本專利為了設(shè)計合成毒性更小更安全的化合物，開發(fā)抗腸道病毒藥物。J.Med.Chem.,28:748-752(1985) ；28:1906-1915(1985) ；31:540-544(1988)；35:1002-1005(1992),4628-4633(1992) ;36:3240-3250 (1993) ;37:2421-2436(1994)；38:1355-1371 (1995) ;US4942241報道了下列結(jié)構(gòu)式化合物(II)用于治療人鼻病毒。
權(quán)利要求
1.一種具有抗柯薩奇病毒的式(I)所示的噁唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的噁唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述烷基為甲基；η為2 4。
3.如權(quán)利要求1所述的噁唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 所述取代的三氮唑基為C1 C6烷基取代的三氮唑基； 所述取代的二氫咪唑啉為C1 C6烷基取代的二氫咪唑啉基； 所述取代的二氫噁唑基為C1 C6烷基取代的二氫噁唑基； 所述取代的二氫噻唑基為C1 C6烷基取代的二氫噻唑基； 所述取代的噻二唑基為C1 C6烷基取代的噻二唑基、巰基取代的噻二唑基或C1 C6燒硫基取代的唾_■卩坐基； 所述取代的噁二唑基為C1 C6烷基取代的噁二唑基、巰基取代的噁二唑基、C1 C6烷硫基取代的噁二唑基、或磺酰基取代的噁二唑基；`` 所述取代的四氮唑基為C1 C6烷基取代的四氮唑基。
4.如權(quán)利要求3所述的噁唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 所述C1 C6烷基取代的三氮唑基為三氟甲基取代的三氮唑基、甲基取代的三氮唑基、乙基取代的三氮唑基、異丙基取代的三氮唑基、環(huán)丙基取代的三氮唑基； 所述C1 C6烷基取代的二氫咪唑啉為甲基取代的二氫咪唑啉、乙基取代的二氫咪唑啉、異丙基取代的二氫咪唑啉； 所述C1 C6烷基取代的二氫噁唑基為異丙基取代的二氫噁唑基、甲基取代的二氫噁唑基、乙基取代的二氫噁唑基； 所述C1 C6烷基取代的二氫噻唑基為甲基取代的二氫噻唑基、乙基取代的二氫噻唑基、異丙基取代的二氫噻唑基； 所述C1 C6烷基取代的噻二唑基為甲基取代的噻二唑基、乙基取代的噻二唑基、三氟甲基取代的噻二唑基、異丙基取代的噻二唑基、環(huán)丙基取代的噻二唑基、環(huán)己基取代的噻二唑基、苯基取代的噻二唑基； 所述C1-C6烷硫基取代的噻二唑基為三氟甲硫基取代的噻二唑基、甲硫基取代的噻二唑基、乙硫基取代的噻二唑基、異丙硫基取代的噻二唑基； 所述C1 C6烷基取代的噁二唑基為甲基取代的噁二唑基、乙基取代的噁二唑基、三氟甲基取代的噁二唑基、異丙基取代的噁二唑基、環(huán)丙基取代的噁二唑基、環(huán)己基取代的噁二唑基、苯基取代的噁二唑基；所述C1-C6烷硫基取代的噁二唑基為三氟甲硫基取代的噁二唑基、甲硫基取代的噁二唑基、乙硫基取代的噁二唑基、異丙硫基取代的噁二唑基；所述磺酰基取代的噁二唑基為三氟甲磺?；〈膰f二唑基、甲磺酰基取代的噁二唑基、乙磺酰基取代的噁二唑基； 所述(； (；烷基取代的四氮唑基為三氟甲基取代的四氮唑基、甲基取代的四氮唑基、乙基取代的四氮唑基、異丙基取代的四氮唑基。
5.如權(quán)利要求1 4任一所述的噁唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述藥物上可接受的鹽為無機酸鹽、有機酸鹽、無機堿鹽、或有機堿鹽；所述無機酸鹽選自由鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽中的任一種或其組合；所述有機酸的鹽選自由對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、枸櫞酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽中的任一種或其組合；所述無機堿鹽為堿土金屬鹽；所述有機堿鹽為有機胺鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的噁唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述堿土金屬鹽為鎂鹽或鈣鹽；所述有機胺鹽為嗎啉鹽、哌啶鹽、三烷基胺鹽、吡啶鹽、二甲胺鹽或二乙胺鹽。
7.如權(quán)利要求1 6任一所述的噁唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述噁唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括: 1)3-[3，5-二甲基-4-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑基)丙氧基]苯基]_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 2)3-3，5- 二甲基_4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基乙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 3)3-3，5_二甲基-4-2-(5_異丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 4)3-3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 5)3-3，5- 二甲基_4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 6)3-3，5-二甲基-4-2-(5-環(huán)己基-1，2，4-噁二唑-3-基丙氧基)苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 7)3-3，5_二甲基-4-2-(5_異丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 8)3-3，5-二甲基-4-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 9)3-3，5_二甲基-4-2-(5_環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 10)3-3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 11)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基丁氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 12)3-3，5_二甲基-4-2-(5_環(huán)己基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑13)3-3，5-二甲基-4-2-(5-異丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 14)3-3，5_二甲基-4-2-(5_苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 15)3-3，5-二甲基-4-2-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 16)3-3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 17)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基乙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 18)3-3，5- 二甲基-4-[2-(5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 19)3-3，5-二甲基-4-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 20)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基乙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 21)3-3，5- 二甲基-4-2-(5-環(huán)己基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 22)3-3，5- 二甲基-4-[2-(5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 23)3-3，5-二甲基-4-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 24)3-3，5- 二甲基-4-[2-(5-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 25)3-3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 26)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基丁氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 27)3-3，5_二甲基-4-2-(5-異丙基_1，2，4_噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 28)3-3，5-二甲基-4-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 29)3-3，5_二甲基-4-[2-(5-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 30)3-[3，5-二甲基-4-[5-(3-甲基_1，2，4-噁二唑基)丙氧基]苯基]_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 31)3-3，5_二甲基-4- [2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑32)3-3，5_二甲基-4-2-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基乙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 33)3-3，5-二甲基-4-2-(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 34)3-3，5_二甲基-4-2-(3_苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 35)3-3，5_二甲基-4- [2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 36)3-3，5_二甲基-4-2-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基丙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 37)3-3，5-二甲基-4-2-(3-環(huán)己基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 38)3-3，5-二甲基-4-2-(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 39)3-3，5_二甲基-4-2-(3_苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 40)3-3，5-二甲基-4-2-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 41)3-3，5_二甲基-4-2-3-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-5-基丁氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 42)3-3，5-二甲基-4-2-(3-環(huán)己基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 43)3-3，5-二甲基-4-2-(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 44)3-3，5-二甲基-4-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 45)3-3，5_二甲基-4-2-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基乙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 46)3-3，5- 二甲基-4-2- (3-環(huán)己基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙氧基苯基-5_ (三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 47)3-3，5- 二甲基-4-2-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 48)3-3，5-二甲基-4-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 49)3-3，5_二甲基-4-2-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 50)3-3，5- 二甲基-4-2-(3-環(huán)己基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 51)3-3，5- 二甲基-4-2-(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑52)3-3，5-二甲基-4-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 53)3-3，5-二甲基-4-2-(3-環(huán)丙基_1，2，4_噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 54)3-3，5-二甲基-4-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 55)3-3，5_二甲基-4-2-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基丁氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 56)3-3，5- 二甲基-4-2- (3-環(huán)己基-1，2，4-噁二唑-5-基(丁氧基苯基-5_ (三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 57)3-3，5_二甲基-4-2-(3-異丙基_1，2，4_噁二唑-5-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 58)3-[3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基_1，3，4-噁二唑基)丙氧基]苯基]_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 59)3-[3，5-二甲基-4-[2-(3-甲基-1，2，4-三氮唑基)丙氧基]苯基]_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 60)3-3，5- 二甲基-4-2-(5-乙硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 61)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，3，4_噁二唑-2-基乙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑` 62)3-3，5-二甲基-4-2-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 63)3-3，5-二甲基-4-2-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 64)3-3，5-二甲基-4-2-(5-環(huán)己基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 65)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基丙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 66)3-3，5-二甲基-4-2-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 67)3-3，5-二甲基-4-2-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 68)3-3，5-二甲基-4-2-(5-環(huán)己基-1，3，4-噁二唑-2-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 69)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基丁氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 70)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，3，4_噁二唑-2-基乙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑71)2-4-2，6_二甲基-4-5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基苯氧基丁基-5-乙基-1，3，4-噁二唑 72)3-3，5- 二甲基-4-2-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 73)3-3，5- 二甲基-4-2-(5-環(huán)己基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 74)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基乙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 75)3-3，5_二甲基-4-2-(5-異丙基_1，3，4_噁二唑-2-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 76)3-3，5_二甲基-4-2-(5-環(huán)丙基_1，3，4_噁二唑-2-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 77)3-3，5_二甲基-4-2-(5-環(huán)己基_1，3，4_噁二唑-2-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 78)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基丁氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 79)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基丙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 80)3-3，5-二甲基-4-2-5-(三氟甲磺酰基)-1，3，4-噁二唑-2-基丙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 81)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲硫基)-1，3，4_噁二唑-2-基丁氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 82)3-3，5-二甲基-4-2-5-(三氟甲磺?；?-1，3，4-噁二唑-2-基丁氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 83)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 84)2-4-2，6_二甲基-4-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基苯氧基丁基-5-乙基-1，3，4-噻二唑 85)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基丁氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 86)3-3，5-二甲基-4-2-5-(三氟甲磺?；?-1，3，4-噁二唑-2-基丁氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 87)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4-三氮唑-3-基丙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 88)3-3，5-二甲基-4-2-(5-環(huán)丙基-1，2，4-三氮唑-3-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 89)3-3，5-二甲基-4-2-(5-異丙基-1，2，4-三氮唑-3-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 90)3-3，5_二甲基-4- [2-(1-甲基_3_異丙基-1，2，4-三氮唑-5-基)丙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑91)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-l，2，4-三氮唑-3-基丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 92)3-3，5- 二甲基-4-[2-(5-環(huán)丙基-1,2,4-三氮唑_3_基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 93)3-3，5- 二甲基-4-[2-(5-異丙基-1,2,4-三氮唑-3-基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 94)3-3，5_二甲基-4-2-(1_甲基_3_異丙基-1，2，4-三氮唑-5-基)丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 95)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4-三氮唑-3-基丁氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 96)3-3，5_二甲基-4-[2-(5-異丙基-1,2,4-三氮唑_3_基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 97)3-3，5-二甲基-4-2-4-氨基5-(三氟甲基)-1，2，4-三氮唑_3_基丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 98)3-3，5-二甲基-4-2-(4-氨基-5-異丙基-1，2，4-三氮唑-3-基)丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 99)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 100)3-[4-(4-異丙基-4，5-( 二氫)噁唑-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁`二唑 101)3-[4-(4-異丙基-4，5-(二氫)噁唑-2-基)乙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 102)3-[4-(4-異丙基-4，5-( 二氫)噁唑-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 103)3-[4-(4-異丙基-4，5-( 二氫)噁唑-2-基)丁氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 104)3-[4-(4-異丙基-4，5-(二氫)噁唑-2-基)乙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 105)3-[4-(4-異丙基-4，5-( 二氫)噁唑-2-基)丁氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)_1，2，4-噁二唑 106)3- [4-(4-甲基-4，5- (二氫)噁唑-2-基)丙氧基_3，5- 二甲基]-苯基]_5_ (三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 107)3-[4-(4-異丙基-4，5-( 二氫)噻唑-2-基)乙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 108)3-[4-(4-異丙基-4，5-( 二氫)噻唑-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 109)3-[4-(4-異丙基-4，5-( 二氫)噻唑-2-基)丁氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑110)3-[4-(4-異丙基-4，5-( 二氫)噻唑-2-基)乙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 111)3-[4-(4-異丙基-4，5-( 二氫)噻唑-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 112)3-[4-(4-異丙基-4，5-( 二氫)噻唑-2-基)丁氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 113)3-[4-(4-異丙基-4，5-(二氫)咪唑啉-2-基)乙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 114)3-[4-(4-異丙基-4，5-( 二氫)咪唑啉-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 115)3-[4-(4-異丙基-4，5-(二氫)咪唑啉-2-基)丁氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 116)3-[4-(4-異丙基-4，5-(二氫)咪唑啉-2-基)乙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 117)3-[4-(4-異丙基-4，5-(二氫)咪唑啉-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 118)3-[4-(4-異丙基-4，5-(二氫)咪唑啉-2-基)丁氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 119)3-[4-(N-甲基-4-異丙基-4，5-( 二氫)咪唑啉-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 120)5-3-2，6_二甲基-4-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基苯氧基丙基-2-甲基-四氮唑 121)2-4-2，6-二甲基-4-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基苯氧基丁基-5-乙磺?；?1，3，4-噻二唑。
8.一種如權(quán)利要求1 7中任一所述的式(I)所示結(jié)構(gòu)的噁唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述方法包括以下步驟: (1)化合物(Ia)與鹵代烷在堿存在下縮合得到中間體(Ib1)和(Ib2),所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫；
9.藥物組合物,包括治療有效量的權(quán)利要求1 7中任一所述的B,惡唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的載體。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含I 99重量％的所述噁唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和I 99重量％的藥學(xué)上可接受的載體，優(yōu)選為5 75重量％的所述噁唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，所述藥學(xué)上可接受的載體包括抗氧劑、抑菌劑、PH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、乳化劑、增溶劑；其中，所述抗氧劑為硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、二丁基苯酸或焦亞硫酸鈉；所述抑菌劑為0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇；所述PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉；所述緩沖劑為磷酸二氧鈉和磷酸氫二鈉；所述乳化劑為聚山梨酯-80、沒酸山梨坦、普流羅尼克F-68、卵磷酯、豆磷脂；所述增溶劑為吐溫-80、甘油。
12.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，所述治療有效量為10 500mg/天，優(yōu)選為20 300mg/ 天。
13.—種在制備用于治療由柯薩奇病毒引起的疾病如權(quán)利要求1 7所述的化合物和權(quán)利要求9 12所述的藥物組合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有抗柯薩奇病毒的式(I)所示結(jié)構(gòu)的噁唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法和藥物組合物和應(yīng)用，其中，R為CH3或CF3；R’、R”為H、烷基或鹵素；A為O、S；n為1～9；B為取代的三氮唑基、未取代的三氮唑基、取代的二氫咪唑啉基、未取代的二氫咪唑啉基、取代的二氫噁唑基、未取代的二氫噁唑基、取代的二氫噻唑基、未取代的二氫噻唑基、取代的噻二唑基、未取代的噻二唑基、取代的噁二唑基、未取代的噁二唑基、未取代的嘧啶基、或取代的嘧啶基。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的噁唑類化合物具有優(yōu)良的抗柯薩奇病毒活性，并具有較低的毒性和更高的安全性。
文檔編號A61K31/4245GK103102322SQ20121044262
公開日2013年5月15日 申請日期2012年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月14日
發(fā)明者羅先金, 葉偉東 申請人:上海交通大學(xué), 浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠