專利名稱：抗乙肝病毒液體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是提供可安全有效地治療乙肝病毒感染的更加穩(wěn)定更加綠色的含有低劑量恩替卡韋的液體藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供更加穩(wěn)定更加綠色低劑量液體恩替卡韋組合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備更加穩(wěn)定更加綠色的低劑量液體恩替卡韋組合物的簡便方法。本發(fā)明這些及其它目的和優(yōu)點(diǎn)由含有低劑量恩替卡韋的液體藥物組合物完成。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，該液體恩替卡韋組合物是一種非常穩(wěn)定且綠色的組合物。背景技術(shù)：
恩替卡韋，[lS_(la，3α，4β)]-2_ 氨基-1，9-二氫-9-[4_ 羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮單水合物，分子式為C12H15N5O3 · H2O,分子量為295. 3。恩替卡韋是施貴寶公司研制上市的抗乙肝病毒藥物。 美國專利US5206244公開了恩替卡韋和其治療乙肝病毒的用途；專利W098/09964中公開了新的恩替卡韋合成方法；W001/64421公開了低劑量恩替卡韋固體制劑；EP1566174公開了口腔閃熔劑型；W02003086367公開了恩替卡韋小劑量液體制劑。恩替卡韋口服液已經(jīng)在美國上市，如其說明書所示，因?yàn)槎魈婵f是非?？嗟?，所以上市的口服液中含有大量增甜劑麥芽糖醇，還加入了調(diào)味劑。
發(fā)明內(nèi)容恩替卡韋是一種有效的抗病毒藥物，它已經(jīng)在臨床上顯示了對乙肝病毒良好的效果。恩替卡韋抗乙肝病毒的作用非常強(qiáng)大，選擇性非常高，因此，目前臨床成人只需使用O. 5mg或Img —天即能達(dá)到期望的抗病毒治療目的。口服液具有服用劑量準(zhǔn)確、吸收較快、質(zhì)量穩(wěn)定、攜帶和服用方便、易保存等優(yōu)點(diǎn)，尤其適合工業(yè)化生產(chǎn)。恩替卡韋日服用劑量只有O. 5mg或lmg，市售片或膠囊規(guī)格對應(yīng)為O. 5mg/片(粒)或Img/片(粒)，含有量如此低的片劑(或膠囊)，片(或膠囊)的含量均勻性及溶出度非常難以得到保證，從而難以保證日服藥劑量的穩(wěn)定，從而會造成血藥濃度的巨大波動，從而降低療效增加副作用，甚至使病毒產(chǎn)生耐藥性。恩替卡韋雖然有效，但非?？?。因此，目前市售恩替卡韋口服液中，為了克服苦味，加入了大量增甜劑麥芽糖醇，還加入調(diào)味劑，使味道能適于口服。同時，市售的恩替卡韋口服液為了防腐，還加入了防腐劑尼泊金甲酯跟丙酯。這兩種防腐劑毒性比較大?？诜汉写罅康奶堑仍鎏饎o患者帶來額外的風(fēng)險。典型的如糖尿病人，月艮用含有大量增甜劑的口服液，會引起血糖升高。不僅如此，吃高熱量的增甜劑過多，還會造成營養(yǎng)失調(diào)，影響骨骼生長，損害牙齒，造成腹瀉，削弱免疫力，甚至導(dǎo)致甜食綜合癥等。如麥芽糖醇就易于造成腹瀉。目前上市的恩替卡韋口服液加有增甜劑跟調(diào)味劑及毒性較大的防腐劑，這會給患者帶來額外的風(fēng)險，也使有些疾病的患者不能服用，因此，更加綠色的恩替卡韋口服液的制備成為必需。同時，目前市售的恩替卡韋口服液中加入大量的增甜劑矯味劑，還含有尼泊金甲酯跟丙酯，相互之間會發(fā)生產(chǎn)各種降解反應(yīng)，使恩替卡韋口服液的穩(wěn)定降低，降解產(chǎn)物成份復(fù)雜，從而增加了服藥的風(fēng)險。
因此，制備更加安全穩(wěn)定更加綠色的恩替卡韋液體組合物成為必要。這里的更加綠色是指恩替卡韋口服液中盡力少加不必要的組份，以減少患者身體的負(fù)擔(dān)，如增甜劑、矯味劑或防腐劑等等。我們在研究中驚奇的發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋口服液液體組合物，含有O. 2mg/ml到O. 00lmg/ml的恩替卡韋，O. lmg/ml到10mg/ml雙乙酸鈉時，無苦味，且口感良好。因此，恩替卡韋口服液液體組合物在恩替卡韋含量在O. 2mg/ml到O. OOlmg/ml時不需要加增甜劑，甚至不需要加入調(diào)味劑及PH緩沖劑，只需加入少量雙乙酸鈉防腐劑，即可制成可口的口服液。我們也驚奇的發(fā)現(xiàn)，上述恩替卡韋口服液在PH3. O 6. O較穩(wěn)定，優(yōu)其在PH4. O 5. 5更穩(wěn)定,在4. 5 5. O最穩(wěn)定。同時，我們驚奇發(fā)現(xiàn)，雙乙酸鈉含量在O. lmg/ml以下防腐效力不夠，不能完全滿 足防腐的要求，而當(dāng)防腐劑雙乙酸鈉含量在O. 5mg/ml時即能起到一定的防腐作用，而當(dāng)含量達(dá)lmg/ml是最合適的濃度，該濃度既確保了防腐的要求，同時也不會因加入量過多帶來其它副作用。我們也驚奇地發(fā)現(xiàn)，由恩替卡韋，防腐劑雙乙酸鈉及水組成的口服溶液液穩(wěn)定性非常好，比恩替卡韋口服液市售品穩(wěn)定得多，本品經(jīng)過60°C高溫放置10天，有關(guān)物質(zhì)未見顯著增加。經(jīng)過長期兩年放置，有關(guān)物質(zhì)增加不顯著，單個有關(guān)物質(zhì)仍在O. 1%以下，總的有關(guān)物質(zhì)仍小于O. 3%，而市售恩替卡韋口服液60°C放置10天單個有關(guān)物質(zhì)增加至大于O. 5%，總有關(guān)物質(zhì)增加達(dá)1%以上。本組合物的PH值可以由任何合適的酸來調(diào)節(jié)。舉例來說，合適的酸如磷酸、鹽酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸等，組合物的PH值可以為3. O到6. O，優(yōu)選4. O到5. 5，最優(yōu)選4. 5到
5.O。本品組合物不加任何酸調(diào)其PH即在4. 5 5. O,約在4. 7 4. 8。本發(fā)明中有關(guān)物質(zhì)檢測方法如下色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵和硅膠為填充劑，以水乙腈(92 8)溶液為流動相，檢測波長為254nm，流速為l.Oml/min?；蛘崭咝б合嗌V法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定，用十八烷基硅烷鍵和硅膠為填充劑，流動相A為水乙腈(97 3)溶液，流動相B為乙腈；檢測波長為254nm，流速為l.Oml/min，按下表進(jìn)行線性梯度洗脫。
權(quán)利要求
1.一種用于治療乙肝病毒感染的穩(wěn)定且可口的口服液，其特征在于該口服液的組成為恩替卡韋、雙乙酸鈉和藥物可接受的載體，藥物可接受的載體為水。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口服液，其特征在于所述口服液含有O.ml的恩替卡韋，O. lmg/ml到10mg/ml雙乙酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的口服液，其特征在于用酸堿調(diào)PH4.O 5. 5，最優(yōu)選4. 5 5. O。
4.根據(jù)權(quán)利要求I,2，3所過的口服液，其它雙乙酸鈉含量為lmg/ml。
5.一種抗乙肝病毒口服液，其特征在于它由恩替卡韋(按無水物計)0. 05mg/ml、雙乙酸鈉lmg/ml、水共同組成。
6.一種用于治療乙肝病毒感染的注射液，其特征在于該注射液組成為恩替卡韋、氯化鈉和藥物可接受的載體，藥物可接受的載體為水，酸調(diào)PH到4. O 5. 5，優(yōu)選PH4. 5 5. O。
7.如權(quán)利要求6所述，此注射液經(jīng)無菌過濾，121°C高壓滅菌15分鐘得到。
全文摘要
抗乙肝病毒液體組合物。本發(fā)明是關(guān)于恩替卡韋更安全穩(wěn)定的液體制劑，更具體地說，本發(fā)明是關(guān)于恩替卡韋口服液和注射液更合理的配方。
文檔編號A61K9/08GK102908312SQ20121044517
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月10日
發(fā)明者陳小花 申請人:陳小花