專利名稱：長效多奈哌齊經皮吸收貼劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，尤其涉及一種經皮通透性好、療效持久、平穩(wěn)、且膚感良好的長效多奈哌齊經皮吸收貼劑。
背景技術：
隨著世界人口老齡化進程的加快，阿爾茨海默病的發(fā)病率正逐年升高，其作為人類第六大致死性疾病，給社會發(fā)展和經濟發(fā)展帶來了沉重負擔。隨著我國逐漸步入老齡化社會，國家對老年人群關注的提高，阿爾茨海默癥治療藥物的開發(fā)目前正備受矚目。
多奈哌齊是由日本衛(wèi)材制藥株式會社開發(fā)的第二代膽堿酯酶抑制劑，目前已是抗老年性癡呆癥的首選化學藥物。臨床研究表明，鹽酸多奈哌齊能夠明顯改善輕、中度AD患者的記憶認知狀況，能有效治療阿爾茨海默癥，且不良反應少而輕微。目前，多奈哌齊的上市劑型僅有口服劑型，由于多數阿爾茨海默癥患者在患病過程中常出現吞咽困難，口服劑型的給藥存在很大不便，除吞咽困難外，阿爾茨海默癥患者存在因情緒不穩(wěn)，易怒等精神癥狀而拒絕服藥的狀況，給藥的突然中斷會對患者健康產生很大的不良影響，同時，護理者們也需要在監(jiān)督患者服藥方面花費大量精力，從而產生很大壓力與負擔。因此，開發(fā)出一種真正便于給藥的制劑以提高患者依從性對于阿爾茨海默癥患者及其護理者而言都具有很大意義。貼劑因其能夠長時間保持相對恒定的血藥濃度、減少或消除肝臟首過效應、毒副作用低、患者用藥順應性好等眾多優(yōu)勢一直是有服藥困難患者所青睞的劑型。將多奈哌齊開發(fā)成經皮吸收貼劑可以很好的改善患者順應性，改善治療效果。由于皮膚角質層的屏障作用，藥物的經皮滲透率通常較低，貼劑中的藥物往往無法有效的經皮吸收。為了增加貼劑中多奈哌齊的經皮吸收量，制備有效的多奈哌齊經皮吸收貼劑，已有很多文獻和專利進行了研究報道。US 2010/0080842 Al公開了一種多奈哌齊經皮吸收貼劑，其包括主藥多奈哌齊、經皮吸收促進劑和包括羧酸官能基的壓敏黏合劑。中國專利201210022871. 4公開了一種多奈哌齊經皮吸收貼劑，其包括主藥多奈哌齊與含羥基體的共聚物所組成的丙烯酸系列黏合劑。然而經證實，當黏合劑中存在親核部分如羥基、羧基時，藥物多奈哌齊在黏合劑層中不穩(wěn)定，這種不穩(wěn)定性涉及藥物與聚合物黏合劑內交聯(lián)的增加，且藥物的堿性可以催化此過程。在眾多專利中，未見背襯層對藥物經皮透過量的影響，然而本發(fā)明人在研究過程中發(fā)現，不同類型的背襯層對多奈哌齊貼劑中藥物經皮透過量的影響是顯著的，在單一不含官能團的丙烯酸類壓敏膠基礎上，可以通過對背襯層的調節(jié)獲得最大經皮透過量的貼齊U。此外，未見專利報導協(xié)同促進劑對多奈哌齊貼劑中藥物經皮透過量的影響，本發(fā)明發(fā)現表面活性劑類化合物與其他促進劑聯(lián)合可對藥物產生協(xié)同促進
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種經皮通透性好、療效持久、平穩(wěn)且膚感良好的長效多奈哌齊經皮吸收貼劑。為了達到上述目的，本發(fā)明是通過下述技術方案實現的
長效多奈哌齊經皮吸收貼劑，它由背襯層、含藥壓敏膠層及防粘層構成，其中含主藥多奈哌齊5份 15份，壓敏膠用量為70份 95份，經皮吸收促進劑用量為O. 5份 15份，其特征在于背襯層所選膜的成分包括聚乙烯、聚酯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物。上述的壓敏膠所選用的基質材料為不含有官能團的丙烯酸類聚合物以及它們的衍生物，優(yōu)選國民淀粉公司代號為DuroTak 87-4098和DuroTak 87-9088的壓敏膠。上述的經皮吸收促進劑包含A、B兩組化合物，選用A組中的某一組分與B組中的一個化合物聯(lián)合應用；所述的A組經皮吸收促進劑為表面活性劑類化合物，包括卵磷脂、泊洛沙姆188、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯的一種；所述的B組經皮吸收促進劑為丙二醇、油酸、肉豆蘧酸異丙酯、氮酮的一種。 由于采用上述技術方案，使得本發(fā)明具有如下特點及效果
處方前研究結果顯示根據背襯層成分不同，背襯層與藥物的相容性不同，其對皮膚的作用也有差異，如可產生不同的膚感和刺激性等，最值得注意的一點是，不同成分的背襯層對多奈哌齊貼劑中藥物的經皮透過量存在顯著影響。背襯層優(yōu)選以下成分聚乙烯、聚酯、聚酯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。背襯層具體形式可為上述成分的單層膜或將兩種或兩種以上的膜層合得到的層壓膜。背襯層所選單層膜或層壓膜包括完整膜以及經過機械穿孔或激光穿孔得到的多孔膜。處方前研究結果顯示某些表面活性劑類化合物與常用促透劑聯(lián)用時，具有一定的協(xié)同作用。因此，在進行貼劑處方設計時選擇表面活性劑類化合物與常用促進劑聯(lián)合應用。貼劑處方中的經皮吸收促進劑包含A、B兩組化合物，選擇A組中一種化合物與B組中一種化合物聯(lián)合應用。A組化合物為表面活性劑類，優(yōu)選卵磷脂、泊洛沙姆188、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯組化合物為一些常用的促進劑，優(yōu)選丙二醇、油酸、肉豆蘧酸異丙酯、氮酮。防粘層為表面經硅油防粘處理或含氟的聚酯膜或紙、氟聚合物涂層聚酯膜離型膜和聚酯氟聚合物涂層聚酯膜離型膜。應用于本發(fā)明體外經皮通透實驗的皮膚模型為家兔腹部皮膚和人尸皮。試驗裝置為水平雙室擴散池，有效擴散面積為O. 95cm2,接收池體積為3. 0ml，試驗過程中進行持續(xù)磁力攪拌，攪拌速度為60(T800rpm，使用外周循環(huán)水浴維持體系的溫度為32°C。結果見圖I和圖2。本發(fā)明長效多奈哌齊經皮貼劑選用多奈哌齊游離堿為原料藥；使用背襯層對藥物的經皮透過量進行調節(jié)，優(yōu)選聚酯類背襯層提供最大通透量；所使用的經皮促進劑為表面活性劑類化合物與其他促進劑的聯(lián)合應用產生協(xié)同作用，使藥物的經皮通透量得到了提高；該貼劑可通過調節(jié)給藥面積控制給藥劑量，使療效持久平穩(wěn)，可實現連續(xù)5天持續(xù)釋放藥物；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便。本發(fā)明長效多奈哌齊經皮貼劑經皮通透性好、療效持久、平穩(wěn)且膚感良好。
圖I為實施例2、5、8分別制得的經皮貼劑中主藥多奈哌齊的體外經皮通透行為與相同條件下使用無紡布做為背襯層所得貼劑中多奈哌齊體外經皮通透行為的比較曲線，所用皮膚模型為離體家兔腹部皮膚(η =4)；
圖2為實施例14制得的經皮貼劑中主藥多奈哌齊經人尸皮連續(xù)5天的體外通透行為曲線(η =4) ο
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明進行進一步描述。以下實施例僅為本發(fā)明的幾個具體實施例，但本發(fā)明的設計構思并不局限于此，凡利用此構思對本發(fā)明進行非實質性的改動，均應屬于侵犯本發(fā)明保護范圍的行為。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為常規(guī)方法。 實施例I
將O. 25g多奈哌齊游離堿、0.0125g卵磷脂、O. 0125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 725g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、80°C階段干燥，然后用75 μ m 85 μ m厚度的背襯層聚乙烯復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例2
將O. 5g多奈哌齊游離堿、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、80°C階段干燥，然后用75 μ m 85 μ m厚度的背襯層聚乙烯復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例3
將0.75g多奈哌齊游離堿、O. 25g卵磷脂、O. 25g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入3. 75g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、80°C階段干燥，然后用75 μ m 85 μ m厚度的背襯層聚乙烯復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例4
將O. 3g多奈哌齊游離堿、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、80°C階段干燥，然后用25 μ m 35 μ m厚度的背襯層聚酯復合，制備成面積為50cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例5
將O. 5g多奈哌齊游離堿、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、80°C階段干燥，然后用25 μ m 35 μ m厚度的背襯層聚酯復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例6
將0. 75g多奈哌齊游離堿、0. 375g卵磷脂、0.375g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入3. 5g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、80°C階段干燥，然后用25 μ m 35 μ m厚度的背襯層聚酯復合，制備成面積為70cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例7
將0.25g多奈哌齊游離堿、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9088，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、80°C階段干燥，然后用厚度為45 μ m 55 μ m的背襯層乙烯醋酸乙烯酯共聚物復合，制備成面積為60 cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例8
將O. 5g多奈哌齊游離堿、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m 厚的防粘層上，經過20°C、40°C、8(TC階段干燥，然后用厚度為45μπι 55μπι背襯層乙烯醋酸乙烯酯共聚物復合，制備成厚度為面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例9
將0.75g多奈哌齊游離堿、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. Og國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、80°C階段干燥，然后用厚度為45 μ m 55 μ m的背襯層乙烯醋酸乙烯酯共聚物復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例10
將0.5g多奈哌齊游離堿、O. 25g聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、O. 25g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. Og國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9088,磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、80°C階段干燥，然后用厚度為45 μ m 55 μ m的背襯層乙烯醋酸乙烯酯共聚物復合，制備成面積為50cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例11
將0.6g多奈哌齊游離堿、0.25g聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、0.25g氮酮溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. Og國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20 0C >40 °C >80 V階段干燥，然后用厚度為45 μ m 55 μ m的背襯層乙烯醋酸乙烯酯共聚物復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例12
將0.7g多奈哌齊游離堿、0.25g聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、0.25g油酸溶解于
3.Og乙酸乙酯中，然后加入4. Og國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、80°C階段干燥，然后用厚度為45 μ m 55 μ m的背襯層乙烯醋酸乙烯酯共聚物復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例13
將0. 55g多奈哌齊游離堿、0. 25g聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、0. 25g肉豆蘧酸異丙酯溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. Og國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20V A0V,80V階段干燥，然后用厚度為45μπι 55μπι的背襯層乙烯醋酸乙烯酯共聚物復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例14
將O. 35g多奈哌齊游離堿、O. 125g失水山梨醇脂肪酸酯、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301,磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20 V、40°C、80 V階段干燥，然后用厚度為75μπι 85μπι的背襯層聚乙烯復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例15
將O. 25g多奈哌齊游離堿、O. 125g泊洛沙姆188、0. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、80°C階段干燥，然后用厚度為75 μ m 85 μ m的背襯層聚乙烯復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例16
將O. 3g多奈哌齊游離堿、O. 125g失水山梨醇脂肪酸酯、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301,磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20 V、40°C、80 V階段干燥，然后用厚度為25μπι 35μπι的背襯層聚酯復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例17
將O. 25g多奈哌齊游離堿、O. 125g失水山梨醇脂肪酸酯、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 5g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-9301,磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20 V、40°C、80 V階段干燥，然后用厚度為25μπι 35μπι的背襯層聚酯復合，制備面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。 實施例18
將0.5g多奈哌齊游離堿、O. 125g卵磷脂、O. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 25g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-4098，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、80°C階段干燥，然后用厚度為75 μ m 85 μ m的背襯層聚乙烯復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例19
將0.5g多奈哌齊游離堿、0. 125g卵磷脂、0. 125g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 25g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-4098，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、80°C階段干燥，然后用厚度為25 μ m 35 μ m的背襯層聚酯復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。實施例20
將0. Ig多奈哌齊游離堿、0. 05g卵磷脂、0. 05g丙二醇溶解于3. Og乙酸乙酯中，然后加入4. 25g國民淀粉公司壓敏膠DuroTak 87-4098，磁力攪拌2h混合均勻，涂布于75 μ m厚的防粘層上，經過20°C、40°C、8(TC階段干燥，然后用厚度為45μπι 55μπι的背襯層乙烯醋酸乙烯酯共聚物復合，制備成面積為60cm2的壓敏膠分散型貼劑。本發(fā)明制備工藝是將主藥多奈哌齊與經皮吸收促進劑溶解在適宜的有機溶劑中，再加入壓敏膠，充分混勻后轉移涂布于防粘層上，經2o°c Kktc的階段升溫干燥，然后用背襯層覆蓋，沖切成一定大小、規(guī)格即 可。載藥壓敏膠層厚度可以為2(Γ200μπι。
權利要求
1.長效多奈哌齊經皮吸收貼劑，它由背襯層、含藥壓敏膠層及防粘層構成，其特征在于含主藥多奈哌齊5份 15份，壓敏膠用量為70份 95份，經皮吸收促進劑用量為O. 5份 15份，背襯層所選膜的成分包括聚乙烯、聚酯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物。
2.根據權利要求I所述的長效多奈哌齊經皮吸收貼劑，其特征在于所述的壓敏膠所選用的基質材料為不含有官能團的丙烯酸類聚合物。
3.根據權利要求I所述的長效多奈哌齊經皮吸收貼劑，其特征在于所述的經皮吸收促 進劑包含A、B兩組化合物，選用A組中的某一組分與B組中的一個化合物聯(lián)合應用；所述的A組經皮吸收促進劑為表面活性劑類化合物，包括卵磷脂、泊洛沙姆188、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯的一種；所述的 B組經皮吸收促進劑為丙二醇、油酸、肉豆蘧酸異丙酯、氮酮的一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體是提供了一種長效多奈哌齊經皮吸收貼劑。長效多奈哌齊經皮吸收貼劑，它由背襯層、含藥壓敏膠層及防粘層構成,其中含主藥多奈哌齊5份～15份，壓敏膠用量為70份～95份，經皮吸收促進劑用量為0.5份～15份，其特征在于背襯層所選膜的成分包括聚乙烯、聚酯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物。本發(fā)明多奈哌齊經皮吸收貼劑療效平穩(wěn)持久，每貼可有效作用5天，其特點在于采用了能提供藥物最大通透量的背襯層。本發(fā)明長效多奈哌齊經皮貼劑經皮通透性好、療效持久、平穩(wěn)且膚感良好。
文檔編號A61P25/28GK102895217SQ201210452028
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月13日 優(yōu)先權日2012年11月13日
發(fā)明者方亮, 張亞瓊, 權鵬 申請人:沈陽藥科大學