專利名稱：大黃酸或大黃酸類化合物與精氨酸的復(fù)合物在制備治療糖尿病血管并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種大黃酸或大黃酸類化合物與精氨酸的復(fù)合物在制備治療糖尿病血管并發(fā)癥藥物中應(yīng)用。治療糖尿病血管并發(fā)癥藥物是指:對(duì)抗發(fā)病器官病變細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制內(nèi)皮素，ROS，和炎性物質(zhì)的藥物。
背景技術(shù)：
糖尿病及其并發(fā)癥屬于常見病、多發(fā)病。糖尿病的發(fā)病率居高不下,呈高發(fā)病率的態(tài)勢(shì)。中國(guó)的發(fā)病率較高。糖尿病主要是II型，侵襲中老年人群，具有高度致病性，成為高病死率的病因。II型糖尿病由于多種致病因素的作用下，形成對(duì)胰島素耐受，而后發(fā)展成高血糖癥,損害重要器官的細(xì)胞,導(dǎo)致并發(fā)癥的出現(xiàn)。主要是微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥，涉及糖尿病心肌病，糖尿病大血管并發(fā)癥，糖尿病腎病，糖尿病男性性功能低下癥(睪丸病，陽痿)，糖尿病視網(wǎng)膜病，以及糖尿病神經(jīng)病變，等。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率高，血管并發(fā)癥構(gòu)成糖尿病致死病因的大多數(shù)，約占80%以上。
目前，對(duì)糖尿病的藥物治療，不僅考慮降低高血糖癥，單用降糖藥治療并不能達(dá)到滿意的治療效果，并發(fā)癥仍會(huì)發(fā)展。由于糖尿病的高血糖癥激活體內(nèi)的細(xì)胞因子等。雖用降糖藥控制血糖基本正常，細(xì)胞病變?nèi)源嬖?，還可能發(fā)展，使病理過程不斷進(jìn)行。如糖尿病腎病，雖血糖控制在正常范圍內(nèi)，多年后仍會(huì)發(fā)展成終末性腎病，尿毒癥。另方面，單用降糖藥并不能使糖尿病患者壽命延長(zhǎng)。因此，對(duì)糖尿病患者，使用保護(hù)細(xì)胞的藥物，阻斷細(xì)胞因子等致病因子，治療和防治糖尿病并發(fā)癥，顯得十分重要。
糖尿病并發(fā)癥主要是大血管和微血管并發(fā)癥。高血糖生成糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，以及心肌細(xì)胞，腎系膜細(xì)胞，視網(wǎng)膜，睪丸等。AGEs有氧自由基特性，損害細(xì)胞，生成ROS (反應(yīng)氧自由基)及ET(內(nèi)皮素)等多種細(xì)胞因子。TGFii I上調(diào)等也參與糖尿病的細(xì)胞損害。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損害。使NO(—氧化氮)降低，同時(shí)使ET上調(diào)。增強(qiáng)縮血管功能，降 低舒血管功能，使血管呈痙攣狀態(tài)。微血管損害，導(dǎo)致糖尿病腎病，視網(wǎng)膜病，及睪丸病。細(xì)胞因子增多成為糖尿病并發(fā)癥的主要病因。
本發(fā)明所涉及的糖尿病并發(fā)癥包括以下疾病:
糖尿病心肌病
糖尿病心肌病的發(fā)病率很高，致病性嚴(yán)重。表現(xiàn)心肌損害，心功能減弱，易于出現(xiàn)心力衰竭，病死率高。
糖尿病大血管病變；
糖尿病大血管并發(fā)癥，如動(dòng)脈粥樣硬化等。累及頸總動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈，四肢動(dòng)脈，等。糖尿病血管壁中NO減少，細(xì)胞因子如內(nèi)皮素增多，內(nèi)膜增厚，血管壁趨于硬化。不僅使血管舒張功能降低。血管功能明顯異常，呈輕度痙攣狀態(tài)。而且，內(nèi)膜損害易引起動(dòng)脈血栓，閉塞血管。
糖尿病腎??；
糖尿病腎病是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，常在血糖控制到正常范圍后，常常潛在的不斷發(fā)展，會(huì)發(fā)展到尿毒癥，后果極為嚴(yán)重。已公認(rèn)是造成腎功能衰竭的重要病因。
糖尿病男性性功能低下癥-睪丸病
男性性功能低下已構(gòu)成現(xiàn)代社會(huì)的一個(gè)重要問題。糖尿病，高血壓和高血脂，肥胖等代謝綜合癥發(fā)病較多。男性性功能低下在美國(guó)，占45歲以上男性醫(yī)院就診1/3。構(gòu)成全球性的醫(yī)藥問題。
申請(qǐng)人首次發(fā)現(xiàn):睪丸病中ET(內(nèi)皮素)表達(dá)，可分為過度和低下表達(dá)二類:ET系統(tǒng)上調(diào)型，多見于糖尿病性和應(yīng)激性睪丸病(見后)，ET系統(tǒng)下調(diào)型，見于腺嘌呤性睪丸病。這差異可能對(duì)藥物的治療反應(yīng)有所不同。糖尿病睪丸病與睪丸中旁分泌(paracrine)性的ET，與反應(yīng)氧類(ROS)自由基的生成較多，十分相關(guān)。
糖尿病性男性性功能低下癥的陽痿:陰莖海綿體病變。
男性性功能低下伴有陰莖海綿體的異常。海綿體由大量血管組成。勃起障害與NO有關(guān)。西地那非抑制5-脂氧酶使海綿體NO增高，明顯增強(qiáng)舒血管功能，改善勃起功能。但是，糖尿病性勃起障害。陰莖海綿體血管反應(yīng)性降低，出現(xiàn)纖維化等，西地那非的治療效應(yīng)差。因此，要尋求其他有效地藥物。海綿體勃起功能減退，由多種病因，與ET系統(tǒng)和ROS上調(diào)等相關(guān)，以及，海綿體病變中細(xì)胞外基質(zhì)增多，MMPs (金屬蛋白酶系)和TIMPs (組織內(nèi)源性金屬蛋白酶抑制物)間失調(diào)等，構(gòu)成致病性。
糖尿病并發(fā)癥還包括:糖尿病視網(wǎng)膜病和糖尿病神經(jīng)病變等。糖尿病和它的諸多并發(fā)癥，均由于慢性炎癥，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是本質(zhì)。也與細(xì)胞因子，等增多有關(guān)。本專利申報(bào)的大黃酸精氨酸(大精酸)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，故而對(duì)眾多糖尿病并發(fā)癥均有治療作用。糖尿病病變中的多個(gè)分子靶點(diǎn)，申請(qǐng)人已有系統(tǒng)研究及系列論文中均有論述。
中國(guó)第200610106502.8號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng):“大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物、其制備方法及其在制備治療骨關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用”、中國(guó)第200610106515.5號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng):“大黃酸或大黃酸類 化合物的復(fù)合物、其制備方法及其在制備預(yù)防腸粘連藥物中的應(yīng)用”，及中國(guó)第200610106516.X號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng):“大黃酸或大黃酸類化合物的復(fù)合物、其制備方法及其在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用”，公開了一種大黃酸或大黃酸類化合物與精氨酸的復(fù)合物。該復(fù)合物的結(jié)構(gòu)如通式(I):
權(quán)利要求
1.大黃酸與精氨酸的復(fù)合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用；所述的治療糖尿病腎病藥物，是指改善微量蛋白尿，肌酐和非蛋白氮的治療藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大黃酸與精氨酸的復(fù)合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用，其特征在于， 所述的大黃酸與精氨酸的復(fù)合物為:大黃酸與L-精氨酸的復(fù)合物； 所述的給藥方式是:經(jīng)口服給藥； 所述的給藥劑量是:50 200mg/kg。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的大黃酸與精氨酸的復(fù)合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的大 黃酸與L-精氨酸的復(fù)合物黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn):254-256°C。
全文摘要
大黃酸與精氨酸的復(fù)合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用；所述的治療糖尿病腎病藥物，是指改善微量蛋白尿，肌酐和非蛋白氮的治療藥物。本發(fā)明提供的良好安全性的新藥；其藥效將優(yōu)于傳統(tǒng)的治療藥物和治療方法；并將開啟中藥超分子技術(shù)在改造重要有效成分的范例，擴(kuò)大超分子技術(shù)在中藥創(chuàng)新藥物的研究和應(yīng)用。本復(fù)合物簡(jiǎn)稱大精酸，為新的結(jié)晶型化合物，進(jìn)入體內(nèi)釋放出大黃酸和精氨酸；改變了大黃酸的溶解性，生物利用度提高。穩(wěn)定性好。賦予大黃酸母體化合物以新的結(jié)構(gòu)特征；大精酸進(jìn)入體內(nèi)釋放出大黃酸和精氨酸。發(fā)揮大黃酸抑制多種抗炎性因子NFκB，TNFα，ROS，EGF等，能對(duì)內(nèi)皮素系統(tǒng)調(diào)控，改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能。
文檔編號(hào)A61P13/12GK103202829SQ20121045252
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2010年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月26日
發(fā)明者叢曉東, 戴德哉, 張?jiān)? 戴茵 申請(qǐng)人:浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥飲片廠