專利名稱：含有雜環(huán)的5-羥基吲哚類衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列含有雜環(huán)的5-羥基吲哚類衍生物及其用途，以及以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及其在制備用于治療和/或預(yù)防病毒性感染特別是乙型肝炎病毒、流感病毒感染藥物中的用途。
背景技術(shù)：
病毒感染可引起多種疾病，嚴(yán)重危害人類的健康和生命。迄今全世界已發(fā)現(xiàn)的病毒超過(guò)3000種，而且新的病毒仍不斷被發(fā)現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，60-65%的流行性傳染病由病毒感染引起。由于病毒與宿主相互作用的復(fù)雜性，因此大多數(shù)抗病毒藥物在發(fā)揮治療作用時(shí)，對(duì)人體產(chǎn)生毒性或抗病毒的作用較低。這也是抗病毒藥物發(fā)展較慢的原因。就目前的抗病毒藥物品種結(jié)構(gòu)而言，可供臨床使用的藥物仍十分匱乏，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足預(yù)防和治療病毒性疾病的需要。研究具有新型抗病毒機(jī)制、抗病毒活性強(qiáng)且毒性低的抗病毒藥物具有重要意義。 5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物起始是作為新型抗流感病毒藥物進(jìn)行研究的。Grinev A. H. , et al. Khim-Farm Zh, 1987, 21 (1), 52 ；Parisheva E. K. et al. KhimFarm Zh, 1988, 22(5)，565 ；Mezentseva Μ. V. et al. Khim Farm Zh, 1990, 24(10)，52 ；0tova S. A. , et al. Khim Farm Zh, 1992, 26(1)，52 ；Zotova S. A. et al. KhimFarm Zh, 1995，29(1)，51等文獻(xiàn)報(bào)道了一些5-羥基吲哚-3-羧酸酯類化合物的合成及其藥理活性研究，實(shí)驗(yàn)表明其中一些化合物具有抗流感病毒活性，并且具有誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生，增強(qiáng)人體免疫力的藥理作用。1993年，由前蘇聯(lián)VNIKhFI公司開(kāi)發(fā)的該類結(jié)構(gòu)衍生物一 1_甲基_4_[( 二甲氨基)甲基]-2-(苯基硫甲基)-5-羥基-6-溴-XH-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(Arbidol，PCTIntAppl. WO 9008135 (RUSS)，1990-6-26)在俄羅斯上市，用于治療和預(yù)防甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染。本課題組，以阿比朵爾為先導(dǎo)化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步改造和優(yōu)化，先后得到了一系列結(jié)構(gòu)新穎的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，并先后對(duì)其申請(qǐng)了相關(guān)專利。2003年，CN1482118公開(kāi)了新穎的5_羥基_3_羧酸酯吲哚類衍生物及其制備方法，描述了 5-羥基-3-羧酸酯吲哚類化合物或其藥學(xué)上所接受的鹽，對(duì)流感病毒和呼吸道病毒具有顯著的抑制作用，提供了一種新型高效的抗流感病毒藥物。2004年，CN1706827公開(kāi)了 5_羥基吲哚_3_羧酸酯類衍生物及其用途，描述了另外一種結(jié)構(gòu)的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物或其藥學(xué)上所接受的鹽，可用于制備治療和/或預(yù)防病毒性感染藥物，尤其是用于制備抗乙肝病毒和抗人免疫缺陷病毒藥物。在HBV的病毒學(xué)指標(biāo)中，HBeAg是HBV復(fù)制明顯和傳染性強(qiáng)的重要標(biāo)志。在HBV感染過(guò)程中，HBeAg可與人白細(xì)胞抗原協(xié)同調(diào)節(jié)宿主的免疫應(yīng)答，抑制宿主T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，形成對(duì)HBV感染的免疫耐受性，使HBV逃避免疫清除，得以在無(wú)癥狀攜帶者群體中長(zhǎng)期貯存。在抗病毒治療后所出現(xiàn)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與HBV-DNA水平降低相比則具有更重要的意義患者可獲得持續(xù)應(yīng)答，預(yù)后改善，對(duì)HBV的免疫力提高；表明HBV復(fù)制被持續(xù)控制。
在前期基礎(chǔ)上，對(duì)5-羥基吲哚類化合物繼續(xù)進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)在吲哚環(huán)的2位上引入含硫雜環(huán)如噻二唑基、噻唑基、噻唑烷酮基團(tuán)，可以大幅度提高化合物對(duì)乙肝病毒HBeAg分泌的活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式I含有雜環(huán)的5-羥基吲哚類衍生物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物，
權(quán)利要求
1.通式I的化合物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物，
2.權(quán)利要求I的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物， 其中
3.權(quán)利要求2的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物， 其中， R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基； X為氫、溴、氟；
4.權(quán)利要求3的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物， 其中， R5為氫、(C1-C4)烷基、被1-3個(gè)相同或不同的R9任選取代的苯基。
5.權(quán)利要求3的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物， X為氫、溴；
6.權(quán)利要求5的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物， 其中，R5為苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基，并且R5被1-3個(gè)相同或不同的R9任選取代。
7.權(quán)利要求6的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物， 其中，R5為咲喃_2_基、批唳~2~基、B塞吩-2-基。
8.下列通式I衍生物，或其消旋體或旋光異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物 I-環(huán)丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4_苯基噻唑-2-基)硫甲基]-5_羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-2-[ (4-苯基噻唑-2-基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-苯基噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(四氫吡咯-I-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3，4-噻二唑-2-基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-Ui-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(咪唑-I-基)甲基]-2-[ (4-苯基噻唑-2-基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(咪唑-I-基)甲基]-2- [ (4-苯基噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(咪唑-I-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-\H-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(2-甲基咪唑-I-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基_4-[(咪唑-I-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基-4-[(2-甲基咪唑-I-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(咪唑-I-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)磺酰甲基]-5_羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(2-甲基咪唑-I-基)甲基]-2-[(噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基-4-[(2-甲基咪唑-I-基)甲基]-2-[噻唑-2-基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(2-甲基咪唑-I-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(咪唑-I-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(咪唑-I-基)甲基]-2-[(4-甲基噻唑-2-基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(咪唑-I-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3，4-噻二唑-2-基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-IH-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基-4-[(2-甲基咪唑-I-基)甲基]-2-[(5-甲基-1,3，4-噻二唑-2-基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-IH-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基-4-[(四氫吡咯-I-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-\H-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-\H-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基-4-[ (4-甲基哌嗪-I-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-I-基)·甲基]-2-[[2-[2-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-Ui-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基-4-[(二乙氨基)甲基]-2-[[2-[2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-Ui-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基-4-[(二甲氨基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亞磺?；鵠甲基]-5-羥基-6-溴-\H-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4-[(嗎啉-4-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亞磺?；鵠甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4- [ ( 二甲氨基)甲基]-2- [ [2- [2-(吡啶-4-基)-4-氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-Ui-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基-4-[(咪唑-I-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-\H-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基-4-[ (2-甲基咪唑-I-基)甲基]-2-[[2-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-W-吲哚-3-羧酸乙酯； I-甲基_4-[(咪唑-I-基)甲基]-2-[[2-[2-(3-三氟甲基苯基)-4_氧代噻唑啉-3-基]乙硫基]甲基]-5-羥基-6-溴-Ui-吲哚-3-羧酸乙酯； I-環(huán)丙基-4- [ (2-甲基咪唑-I-基)甲基]-2- [ [2- (2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)乙基亞磺?；鵠甲基]-5-羥基-6-溴-\ -吲哚-3-羧酸乙酯。
9.一種藥用組合物，包含權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物或其消旋體或旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的賦型劑。
10.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物或其消旋體或旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防病毒性感染的藥物中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求10的用途，其中所述的病毒為乙型肝炎病毒或流感病毒。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示的含有雜環(huán)的5-羥基吲哚類衍生物，包括其消旋體、旋光異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物，其中取代基R1、R2、X、Y、Z具有在說(shuō)明書(shū)中給出的含義。式Ⅰ的化合物可用于制備治療和/或預(yù)防病毒性感染藥物，尤其是用于制備抗乙肝病毒藥物和抗流感病毒藥物。
文檔編號(hào)A61K31/433GK102924443SQ20121045922
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月15日
發(fā)明者宮平, 趙燕芳, 劉亞婧, 翟鑫, 唐啟東 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)