一種對氨基水楊酸鈉腸溶微丸制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種對氨基水楊酸鈉腸溶緩釋微丸制劑，其為一種膜控型微丸制劑，主要由含藥丸芯、隔離層、腸溶緩釋層、打光層組成。隔離層可以將藥物與包衣材料分開，提高藥物穩(wěn)定性；打光層可以降低微丸的吸潮，提高制劑穩(wěn)定性；通過調(diào)節(jié)腸溶緩釋層中不同成膜材料之間的比例和包衣增重以達到需要的釋放行為。本發(fā)明還公開了其相應的制備工藝，以擠出滾圓法制備含藥丸芯，以流化床法對丸芯進行包衣。本發(fā)明的微丸制劑能控制藥物在胃中不釋放，進入小腸后緩慢釋放，可以避免藥物出現(xiàn)嚴重的胃腸道反應，并減少用藥次數(shù)，而且作為多單元給藥系統(tǒng)可以降低患者之間的個體差異。
【專利說明】一種對氨基水楊酸鈉腸溶微丸制劑
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及一種對氨基水楊酸鈉腸溶微丸制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]對氛基水楊酸納(Para-aminosalicylate Sodium)又名PAS-Na,為對氛基苯甲酸(PABA)的同類物，通過對葉酸合成的競爭性抑制作用而抑制結核分枝桿菌的生長繁殖，為二線抗結核藥，通常與其他類型的抗結核藥一同使用、或在一線抗結核藥因產(chǎn)生耐藥性而不再適用后使用。該藥物口服之后會產(chǎn)生較強的胃腸道反應，嚴重者甚至導致胃潰瘍及出血。
[0003]微丸是一種多單元型給藥系統(tǒng)(multiple-trait drug delivery system),常用的粒徑一般為0.5-1.5 _，與一元型給藥系統(tǒng)的常規(guī)制劑(如片劑)相比，有許多優(yōu)點:受生理影響小、生物利用度高、釋藥行為易于控制、個體間生物利用度差異小等。根據(jù)處方組成、結構與釋藥原理不同，微丸可分為衣膜型和骨架型兩大類。微丸的制備主要有兩種工藝，一種為將藥物與合適的輔料混合后通過擠出滾圓技術制成微丸，另一種為離心造粒法制備含藥丸芯，或?qū)⑺幬锓勰┘尤胝澈蟿?或用藥物的溶液或混懸液)連續(xù)噴霧并層集于空白丸芯上形成藥丸。制成的藥丸可以采用流化床包衣技術進行包衣制備衣膜型藥丸，也可以在離心造粒設備或常規(guī)藥劑包衣鍋中將衣膜液連續(xù)噴霧并層集于含藥丸芯表面形成衣膜型藥丸。相應的制備工藝均有文獻報道。
[0004]鑒于其較強的胃腸 道反應，可以將其制成腸溶制劑以降低藥物的副作用，于此同時可以減少藥物的用藥次數(shù)，提高患者的順應性；微丸制劑受生理影響小，可以降低個體間差異。因此，將其制成對氨基水楊酸鈉腸溶微丸可以有效地降低藥物的毒副作用，減少用藥次數(shù)，降低個體差異。目前以對氨基水楊酸鈉制備的腸溶微丸未見相關報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種對氨基水楊酸鈉腸溶微丸制劑的處方組成及其制備方法。
[0006]本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的:
本發(fā)明的對氨基水楊酸鈉腸溶微丸制劑主要包括含藥丸芯、腸溶層和打光層。所述的含藥丸芯包括對氨基水楊酸鈉、稀釋劑、崩解劑、抗氧劑；丸芯表面覆蓋一層隔離層，隔離層為丸芯質(zhì)量的0-10%;其次為腸溶緩釋層，腸溶層中的緩釋包衣材料和腸溶包衣材料為成膜劑控制藥物緩慢釋放、該層含有成膜劑、增塑劑、抗粘劑和色淀，所述的成膜劑量由腸溶材料和緩釋材料組成，其質(zhì)量比例為腸溶材料:緩釋材料=0.2:1-10:1，包衣為丸芯質(zhì)量的1-40% ;最外面為打光層，打光層為丸芯質(zhì)量的1_5%。本發(fā)明微丸的粒徑為0.5-1.5 mm。
[0007]所述腸溶層含有50-70%的成膜劑、5-15%的增塑劑、20-40%的抗粘劑、1_3%的色淀。[0008]所述含藥丸芯的組分及質(zhì)量百分比為:50-80%的對氨基水楊酸鈉、15-45%的稀釋劑、1-5%的崩解劑、0.01-0.05%的抗氧劑。
[0009]
其中，所述的稀釋劑為擠出滾圓法常用的稀釋劑，優(yōu)選微晶纖維素(MCC)、乳糖、殼聚糖及糊精中的一種或多種。
[0010]其中，所述的崩解劑為本領域常用崩解劑，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮(PVPP)、羧甲淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CC-Na)中的一種或多種。
[0011]其中，所述的抗氧劑為本領域常用抗氧劑，優(yōu)選亞硫酸鹽類、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯(PG)中的一種或多種。
[0012]其中，所用于制備丸芯的的粘合劑為本領域常用的粘合劑，優(yōu)選水、乙醇、乙醇/水混合液或粘合劑(如？￥?;30、即(:、即1?:、蔗糖)溶液中的一種或多種。
[0013]并具有pH依賴性，此外還含有抗粘劑、增塑劑、色淀。
[0014]其中，所述的成膜劑為本領域常用的成膜材料，優(yōu)選乙基纖維素、乙基纖維素水分散體、醋酸纖維素、醋酸纖維素水分散體、聚丙烯酸樹脂(如EudragitRL和RS型、NE30D、EudragitS100、EudragitL100、EudragitFS30D、丙烯酸樹脂 II 號、丙烯酸樹脂III號)、聚丙烯酸樹脂水分散體中的一種或多種。
[0015]其中， 所 述的增塑劑為本領域常用的增塑劑，優(yōu)選檸檬酸三乙酯和/或鄰苯二甲酸酯。
[0016]其中，所述的抗粘劑為本領域常用抗粘劑，優(yōu)選滑石粉和氫化植物油。
[0017]其中，所用的色淀為本領域常用色淀。
[0018]本發(fā)明涉及對氨基水楊酸鈉腸溶緩釋微丸的制備方法，主要采用擠出滾圓法制作含藥丸芯，采用流化床包衣法進行隔離層、腸溶緩釋層和打光層的包被。
[0019]1.擠出滾圓法制備含藥丸芯
(O制軟材:按相應比例取過80目篩的對氨基水楊酸鈉、稀釋劑、崩解劑、抗氧劑混合均勻后，加入適量的粘合劑制備軟材。
[0020](2)擠出:將制備的軟材放入擠出裝置中擠出，制成條狀濕物料。
[0021](3)滾圓:將擠出物轉移至滾圓機中，在高速轉盤中切斷、滾圓，制成制得0.5-1.5mm的含藥丸芯。
[0022](4)干燥:在40°C烘箱中干燥24小時后，即可用于流化床包衣。
[0023]2.流化床包衣
(I)配制包衣液:按相應比例將羥丙基甲基纖維素(HPMC)和抗粘劑溶于80%乙醇中制成隔離層包衣液；按相應比例將成膜劑、增塑劑、抗粘劑、色淀溶于95%乙醇(水分散體時溶劑為水)中制成腸溶層包衣液；按相應比例將硬脂酸溶于無水乙醇中制成打光層包衣液。
[0024](2)包隔離衣:將含藥丸芯置于流化床中，微丸的溫度控制在25_35°C，將隔離層包衣液噴涂于含藥丸芯外層，使其增重控制在丸芯的0-10%。
[0025](3)包腸溶層:將(2)中制得的微丸置于流化床中，微丸的溫度控制在25_35°C，將腸溶層包衣液噴涂于微丸外層，使其增重控制在丸芯的1_40%。
[0026](4)打光:將(3)中制得的微丸置于流化床中，微丸的溫度控制在25_35°C，將打光層包衣液噴涂于微丸外層，使其增重控制在丸芯的1_5%。[0027](5)包衣老化:將制得的微丸置于40°C烘箱中干燥適當時間即可。
[0028]步驟一中所述的粘合劑為水、乙醇、乙醇/水混合液或粘合劑，選自PVP_k30、HPC、HPMC、蔗糖的溶液。
[0029]配成腸溶層包衣液質(zhì)量體積百分濃度為3-15%。
[0030]制得的微丸制劑粒徑在0.5-1.5 mm。
[0031]注意:在上述制備過程中，盡量避光。
[0032]本發(fā)明的對氨基水楊酸鈉腸溶微丸可以有效地降低藥物的毒副作用，減少用藥次數(shù)，降低個體差異。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0033]圖1為自制制劑與市售制劑在pH5.5介質(zhì)中釋放曲線。
[0034]圖2為自制制劑與市售制劑在pH6.2介質(zhì)中釋放曲線。
[0035]圖3為自制制劑與市售制劑在pH6.8介質(zhì)中釋放曲線。
[0036]圖4為自制制劑與市售制劑在pH7.2介質(zhì)中釋放曲線。
[0037]圖5為自制制劑與市售制劑在pH7.5介質(zhì)中釋放曲線。
[0038]圖6為自制制劑與市售制劑的體內(nèi)藥時曲線。
【具體實施方式】
[0039](I)丸芯處方如下_
【權利要求】
1.一種對氨基水楊酸鈉腸溶微丸制劑，包括含藥丸芯、腸溶層、隔離層、打光層，其特征在于:腸溶層包括成膜劑、增塑劑、抗粘劑和色淀，以質(zhì)量百分比計，腸溶層含有50-70%的成膜劑，5-15%的增塑劑、20-40%的抗粘劑、1-3%的色淀；，成膜劑由腸溶材料和緩釋材料組成，且質(zhì)量比為0.2:1—10: 1、包衣增重為丸芯的1-40% ;隔離層含有30-50%的羥丙基甲基纖維素、50-70%的抗粘劑，為丸芯質(zhì)量的0-10% ;打光層包衣增重為丸芯重量的1_5%。
2.如權利要求1所述的對氨基水楊酸鈉腸溶微丸制劑，其特征在于:所述含藥丸芯的組分及質(zhì)量百分比為:50-80%的對氨基水楊酸鈉、15-45%的稀釋劑、1-5%的崩解劑、0.01-0.05%的抗氧劑。
3.如權利要求2所述的對氨基水楊酸鈉腸溶微丸制劑，其特征在于:所述的稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、殼聚糖及糊精中的一種或多種；所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的抗氧劑為亞硫酸鹽類、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯中的一種或多種。
4.如權利要求1所述的對氨基水楊酸鈉腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于:所述的抗粘劑為滑石粉和氫化植物油；所述的成膜劑為乙基纖維素、乙基纖維素水分散體、醋酸纖維素、醋酸纖維素水分散體、聚丙烯酸樹脂、聚丙烯酸樹脂水分散體中的一種或多種；所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯和/或鄰苯二甲酸酯。
5.如權利要求4所述的對氨基水楊酸鈉腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于:所述的丙烯酸樹脂選自 EudragitRL 和 RS 型、NE30D、EudragitS100、EudragitL100、EudragitFS30D、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號。
6.如權利要求1所述的對氨基水楊酸鈉腸溶微丸制劑，其特征在于:打光層為硬脂酸乙醇溶液。
7.如權利要求1所述的對氨基水楊酸鈉腸溶緩釋微丸制劑的制備方法，其特征在于:包括 步驟一:采用擠出滾圓法制備含藥丸芯，步驟如下: (1)制軟材:按相應比例取過80目篩的對氨基水楊酸鈉、稀釋劑、內(nèi)崩解劑、抗氧劑混合均勻后，加入適量的粘合劑制備軟材； (2)擠出:將制備的軟材放入擠出裝置中擠出，制成條狀濕物料； (3)滾圓:將擠出物轉移至滾圓機中，在高速轉盤中切斷、滾圓，制成制得0.5-1.5 mm的含藥丸芯； (4)干燥:在40°C烘箱中干燥24小時后，即可用于流化床包衣； 步驟二、采用流化床包衣法包衣,步驟如下: (O配制包衣液:按比例將羥丙基甲基纖維素和抗粘劑溶于80%乙醇中制成隔離層包衣液；按比例將成膜劑、增塑劑、抗粘劑、色淀溶于95%乙醇中制成腸溶緩釋層包衣液；按比例將硬脂酸溶于無水乙醇中制成打光層； (2)包隔離衣:將含藥丸芯置于流化床中，微丸的溫度控制在25-35°C，將隔離層包衣液噴涂于含藥丸芯外層，使其增重控制在丸芯的1-10% ； (3)包腸溶緩釋層:將(2)中制得的微丸置于流化床中，微丸的溫度控制在25-35°C，將腸溶緩釋層包衣液噴涂于微丸外層，使其增重控制在丸芯的1-40% ； (4)打光:將(3)中制得的微丸置于流化床中，微丸的溫度控制在25-35°C，將打光層包衣液噴涂于微丸外層，使其增重控制在丸芯的1-5% ； (5)包衣老化:將制得的微丸置于40°C烘箱中干燥即可。
8.如權利要求6所述的對氨基水楊酸鈉腸溶緩釋微丸制劑的制備方法，其特征在于:制得的微丸制劑粒徑在0.5-1.5 mm。
9.如權利要求6所述的對氨基水楊酸鈉腸溶微丸制劑的制備方法，其特征在于:步驟一中所述的粘合劑為水、乙醇、乙醇/水混合液或粘合劑，選自PVP-k30、HPC、HPMC、蔗糖的溶液。
10.如權利要求6所述的對氨基水楊酸鈉腸溶微丸制劑的制備方法，其特征在于:配成腸溶層包衣液質(zhì) 量體積百分濃度為3-15%。
【文檔編號】A61K31/606GK103800291SQ201210459280
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年11月15日 優(yōu)先權日:2012年11月15日
【發(fā)明者】孫進, 何仲貴, 陳琴, 寇龍發(fā), 孫英華, 王永軍, 劉曉紅 申請人:沈陽藥科大學