專利名稱：一種馬來酸桂哌齊特組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種馬來酸桂哌齊特的組合物。
背景技術(shù)：
馬來酸桂哌齊特(cinepazidemaleate),化學(xué)名為(E)-1 {4_(3，，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽，化學(xué)式如下。
權(quán)利要求
1.一種馬來酸桂哌齊特的藥物組合物，含有馬來酸桂哌齊特和式I所示化合物，其特征在于，其中馬來酸桂哌齊特的含量不低于98%，式I所示化合物含量不高于0.2%。
2.權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于所述馬來酸桂哌齊特的含量不低于99.5%。
3.權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于所述式I所示化合物含量不高于0.1%。
4.制備如權(quán)利要求1所述的馬來酸桂哌齊特藥物組合物，主要包括以下步驟: (I) (E)3，4，5-三甲氧基肉桂酸與二氯甲烷在氯化亞砜條件下，生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯；(2)N-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪二鹽酸鹽與上述3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯在二氯甲烷條件下，低溫生成中間體1- [ (1-四氫吡咯羰基)甲基]-4- (3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪，即桂哌齊特；(3)桂哌齊特與馬來酸生成馬來酸桂哌齊特；(4)精制； 其特征在于步驟(2)桂哌齊特生成過程中，保持恒低溫狀態(tài)，6-10°C，且完全避光。
5.制備如權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，主要包括以下步驟: (I)(E)l-[(1-四氫毗咯羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪用無水甲醇定容至刻度；(2)振蕩溶解均勻后，用紫外燈照射，HPLC檢測順反異構(gòu)體含量至順式異構(gòu)體不再增加時停止照射；(3)加入馬來酸至上述溶液，減壓旋蒸干溶劑；最后用油泵抽除殘余溶劑約I小時，得到棕黃色松香狀物； 其特征在于:采 用紫外照射法，紫外光波長230-300nm。
全文摘要
本發(fā)明提供一種馬來酸桂哌齊特的藥物組合物，含有馬來酸桂哌齊特和式Ⅰ所示化合物，其中馬來酸桂哌齊特的含量不低于98%，式Ⅰ所示化合物含量不高于0.2%。經(jīng)藥理實驗證實，式Ⅰ所示化合物，其LD50值遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于馬來酸桂哌齊特及其氮氧化物，能夠造成受試動物嚴(yán)重胃腸道系統(tǒng)不良反應(yīng)，是造成馬來酸桂哌齊特藥物不良反應(yīng)的主要原因。本發(fā)明通過在全部或部分合成步驟中，實施完全避光方法，避免或減少雜質(zhì)的生成，將其含量有效控制在0-0.1%。同時提供了該雜質(zhì)的制備方法，即采用紫外光照的方式促進(jìn)順反異構(gòu)的轉(zhuǎn)化平衡，達(dá)到制備式Ⅰ所示化合物的目的，并可用于作為標(biāo)準(zhǔn)對照品進(jìn)行馬來酸桂哌齊特及其制劑的質(zhì)量檢測。
文檔編號A61K31/496GK103239453SQ20121046116
公開日2013年8月14日 申請日期2012年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月16日
發(fā)明者關(guān)屹, 閆冬, 劉再波 申請人:遼寧億靈科創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司, 關(guān)屹