專利名稱：穩(wěn)定的^99mTc組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的99mTc-替曲膦的99niTc放射性藥物組合物，其包括抗壞血酸或抗壞血酸鹽輻射防護劑，不存在抗微生物防腐劑。還公開了適于批量制備多單位患者劑量的99mTc-替曲膦放射性藥物組合物的凍干試劑盒，以及由凍干散裝瓶(bulk vial)制備這樣單位劑量的方法。
背景技術：
基于放射性同位素锝-99m(99mTc)的診斷成像放射性藥物是已知用于各種臨床診斷，包括功能研究(例如，腎臟)、灌注(特別是心和腦)。放射性同位素99mTc具有6小時的半衰期，由此這樣的99mTc放射性藥物通常是由所謂的“試劑盒”制得的。這些用于制備99niTc放射性藥物的試劑盒允許使用者保存非放射性的原料、包含必需的反應試劑的凍干小瓶，其是設計用來自供應的99mTc的99niTc-高锝酸鹽(TcO4-)重建，以容易的方式得到需要的無菌的99mTc放射性藥物。通過本領域已知的無菌鹽水洗脫锝生成器得到99mTc-高锝酸鹽的等滲鹽水的無菌溶液。用于制備99mTc放射性藥物的試劑盒通常包含(i)與99mTc形成金屬絡合物的配體，(ii)生物相容性`的還原劑，其能夠還原高锝酸鹽，即Tc(VII)成較低氧化態(tài)的期望的99mTc金屬絡合物產(chǎn)品。用于99mTc高锝酸鹽的生物相容性的還原劑通常是亞錫離子，即Sn(II)。試劑盒可以含有另外的賦形劑如弱的螯合劑(如葡糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、酒石酸鹽、膦酸鹽或EDTA);穩(wěn)定劑；pH-調節(jié)劑；緩沖劑；增溶劑或填充劑(如甘露醇、肌醇或氯化鈉)，以便于試劑盒組分的操作和凍干。為了便于貯藏和分配，非放射性的試劑盒通常是以具有關閉物(closure)的無菌小瓶的形式冷凍干燥地提供。此凍干制劑還允許實際用戶用無菌的99mTc-高锝酸鹽的鹽水容易地重建，以得到期望的人用的無菌、可注射的99mTc放射性藥物。非放射性的锝試劑盒的貯藏壽命可以為數(shù)月。放射性藥物組合物可能因輻解作用而受損，特別是溶劑(通常是水)，后果是產(chǎn)生了高活性的自由基，其可能降解重建后試劑盒組合物的一個或多個組分。使用輻射防護劑或自由基清除劑來幫助抑制這樣的降解是已知的。通常，自由基清除劑是選自已知類型的抗氧劑化合物。在US 4，364，920中公開了抗壞血酸和抗壞血酸鹽是作為制備99mTc放射性藥物的含亞錫的非放射性的試劑盒的穩(wěn)定劑起作用，隨后已經(jīng)廣泛地應用于99mTc放射性藥物制劑。用于99mTc放射性藥物的龍膽酸穩(wěn)定劑公開于US 4，233，284中。用于99mTc放射性藥物制劑的對-氨基苯甲酸(PABA)和相關的穩(wěn)定劑在US 4，451，451中公開了。Myoview 試劑盒是IOml的小瓶,其含有凍干配方
替曲膦0.23 mg 氣化亞鎊二水合物30 Hg
磺基水楊酸二鈉0.32 mg
D-葡糖酸鈉1.0 mg
碳酸氫鈉1.8 mg
重建的 pH8.3-9.1,
其在氮氣USP/NF下密封在IOml的玻璃小瓶中，一旦用無菌的(99mTc)高锝酸鈉注射液USP/Ph. Eur重建時，得到含有心臟成像的放射性藥物99mTc-替曲膦的溶液。因此，Myoview 試劑盒不含有福射防護劑。Myoview 的現(xiàn)成注射或“共軛物(conjugate) ”制齊[I,自1997年已經(jīng)在日本銷售。這種“共軛物”形式含有在注射器小瓶的水溶液中預制99mTc-替曲膦锝絡合物，即含有分離的注射器內芯和針頭的小瓶，其設計來容易地裝配，以得到含有放射性藥物的注射器。Myoview “共軛物”溶液含有濃度為1. 36mg/ml (7. 7毫摩爾)的抗壞血酸。Bastien 等人[Nucl. Med. Comm. , 20,480-Abstract 84(1999)]報道了，向Myoview 試劑盒中加入鹽水和高锝酸鹽的順序可影響99mTc-替曲膦的放射化學純度(RCP)。Murray 等人[Nucl. Med. Comm.，21，845-849 (2000)]報道了，在重建過程中，Myoview 小瓶的液面上空間存在的太多氮氣可能導致變化的RCP結果，由于不期望的放射化學雜質。Murray等人和Myoview 試劑盒的包裝說明書主張,在重建過程中有意地把空氣引入小瓶中以排除這些問題。這是如下實現(xiàn)的，當孔針就緒時通過抽取2ml的液面上空間氣體，以致2ml的空氣引入小瓶中。據(jù)信，問題的原因是減少的自身輻解，引入氧氣抑制了這樣的降解。Patel 等人[J. Nucl. Med. Technol.，26 (4)，269-273 (1998)]報道了商購的Myoview 小瓶的研究結果,并推論用制造商的放射性的上限(最高至18GBq的99mTc)重建兩次是成功的，但是未能澄清對于所用的99mTc-高锝酸鹽生成器洗脫物施加何種限制。如此巨大的放射性水平據(jù)說是給予工作人員減少的放射暴露的益處(一種制劑代替多種制劑)及QC結果的減少的變異性。Murray等人(引用如上)事實上報道了，超過Myoview 包裝說明書的放射性濃度的使用，導致差的RCP結果。WO 02/053192公開了穩(wěn)定的放射性藥物組合物，其包含⑴99mTc金屬絡合物；(ii)輻射防護劑，其包含抗壞血酸、對氨基苯甲酸或龍膽酸或其與生物相容性陽離子形成的鹽；(iii) 一種或多種式⑴的抗微生物防腐劑，
權利要求
1.一種多劑量的凍干的非放射性的試劑盒，其包含凍干制劑，其在密封的無菌的裝配關閉物的容器中，所述關閉物允許加入和抽取溶液同時保持無菌的整體性；其中試劑盒是這樣配制的，以致于從單個的多劑量試劑盒中可以得到4-30個單位患者劑量的99mTc-替曲膦放射性藥物，該試劑盒具有包含以下組分的配方(i)替曲勝；( )選自抗壞血酸或其與生物相容性陽離子的鹽的輻射防護劑；(iii)生物相容性的還原劑；(iv)pH-調節(jié)劑，其用量足以確保，當試劑盒用鹽水重建時，得到的溶液具有8. 0-9. 2范圍的pH;其中所述試劑盒適于用99mTc-高锝酸鹽溶液重建，以得到具有令人滿意的放射化學純度的穩(wěn)定的99mTc-替曲膦放射性藥物組合物，在重建期間不需要將空氣加入到所述容器中；條件是，試劑盒或99mTc-替曲膦放射性藥物組合物都不含抗微生物防腐劑。
2.權利要求1的多劑量試劑盒，其中容器是20-40cm3容積的隔膜密封的小瓶。
3.權利要求1或2的多劑量試劑盒，其進一步包含至少一種轉螯合劑，其選自5-磺基水楊酸和葡糖酸或其與生物相容性陽離子的鹽。
4.權利要求1的多劑量試劑盒，其中生物相容性的還原劑包含亞錫離子。
5.權利要求1的多劑量試劑盒，其中pH-調節(jié)劑包含碳酸氫鈉。
6.一種制備多單位患者劑量的放射性藥物99mTc-替曲膦的方法，該方法包含(i)用99mTc-高锝酸鹽的無菌溶液或首先是生物相容性載體接著是99mTc-高锝酸鹽的無菌溶液重建權利要求1的多劑量試劑盒；( )使99mTc替曲膦絡合物形成，以產(chǎn)生得到含有大批供應的期望的99mTc替曲膦放射性藥物的溶液；(iii)任選檢查大批供應的99mTc替曲膦絡合物的放射化學純度；(iv)從步驟(ii)的大批供應中抽取單位劑量進入適合的注射器或容器中；(v)在更后面的時間，用另外的注射器或容器重復步驟(iv)，得到進一步的單位劑其中步驟(i)的重建是在無抗微生物防腐劑存在下和沒有空氣加入的情況下進行的。
7.權利要求6的方法，其中步驟(i)中所用的99mTc-高锝酸鹽具有5-100GBq范圍的放射性含量。
8.權利要求6的方法，其中所述單位患者劑量以具有注射器隔離罩的注射器形式提供，以保護操作者免受放射性劑量。
9.權利要求6的方法，其中99mTc的放射性含量是150-850MBq0
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的配體替曲膦的99mTc放射性藥物組合物，其包括抗壞血酸或抗壞血酸鹽輻射防護劑，不存在抗微生物防腐劑。本發(fā)明還提供了適于批量制備多單位患者劑量的99mTc－替曲膦金屬絡合物的凍干試劑盒。還公開的是單位劑量的99mTc－替曲膦，以及由凍干散裝瓶制備這樣單位劑量的方法。
文檔編號A61K51/04GK103028123SQ201210464969
公開日2013年4月10日 申請日期2005年10月14日 優(yōu)先權日2004年12月15日
發(fā)明者奧利·克里斯蒂安·耶爾斯圖, G.K.馬蒂努森, G.斯滕斯魯?shù)?申請人:通用電氣健康護理有限公司