澤瀉醇a 23-乙酸酯在制備治療肥胖病藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了澤瀉醇A?23-乙酸酯在制備治療肥胖病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論，提供了一種療效確切、成分明確、質(zhì)量可控的治療肥胖的藥物，該藥物具有明顯的減重、減肥和預(yù)防肥胖的作用，能夠滿足臨床應(yīng)用的需要。
【專利說明】澤瀉醇A 23-乙酸酯在制備治療肥胖病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及澤瀉醇A 23-乙酸酯的新用途，具體涉及澤瀉醇A 23-乙酸酯在制備治療肥胖病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著人民生活水平的提高，肥胖的發(fā)病率也越來越高。
[0003]肥胖一般分為兩大類，一類是因病而引起的肥胖，它是因?yàn)榧膊?腦炎、腦瘤、關(guān)節(jié)炎或需服用激素的慢性疾病)而引起內(nèi)分泌紊亂造成的肥胖，這種稱為癥狀性肥胖。這類肥胖病人占整個(gè)肥胖人數(shù)的5%左右。
[0004]另一類肥胖則是由于飲食過程中攝入的熱量，大大超過其本身所消耗的熱量。而使多余的脂肪及其他養(yǎng)料在體內(nèi)積蓄起來形成脂肪細(xì)胞，而導(dǎo)致肥胖，屬這類肥胖的人成為單純性肥胖，占肥胖人總數(shù)的90%以上。
[0005]目前，治療肥胖病的藥物，如賽尼可，但是，該藥物胃腸道副作用明顯，容易引起脂肪性大便，甚至大便失禁，導(dǎo)致用藥受到限制。
[0006]中國(guó)專利200510106261.2公開了一種治療肥胖病的藥物，該專利主要是公開了密腺小連翹的減肥作用，但是存在有效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確、減肥療效不顯著等問題。
[0007]目前，現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)澤瀉醇A23-乙酸酯的報(bào)道較少，韓國(guó)學(xué)者SangMyung報(bào)道了澤瀉醇A 23-乙酸酯具有較`弱的體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用，但整體動(dòng)物水平的藥效學(xué)研究資料仍未見報(bào)道；
[0008]由于澤瀉醇A 23-乙酸酯是一種植物中提取的有效成分，毒副作用較小。因此，開發(fā)澤瀉醇A 23-乙酸酯的新用途，將具有十分重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的在于提供一種澤瀉醇A 23-乙酸酯在制備治療肥胖病藥物中的應(yīng)用，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，滿足臨床應(yīng)用的需要。
[0010]澤瀉醇A 23-乙酸酯(Alisol A 23-acetate)是中藥澤瀉中主要活性成分，其化
學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
[0011]


%
\OH
ZxCJ °
[0012]所述澤瀉醇A 23-乙酸酯，是從澤瀉屬植物中提取得到的，優(yōu)選為澤瀉科植物澤^Alisma orientalis (Sam.) Juzep.更優(yōu)選為澤?寫科植物澤灣 Alisma orientalis (Sam.)Juzep.的干燥塊莖。此外，澤瀉醇A23-乙酸酯可以通過半合成和(或)全合成等方法得到；
[0013]半合成方法，可參見SangMyung 發(fā)表的題為 Chemical Modification of AlisolB23_acetate and Their Cytotoxic Activity, Arch Pharm Res.2002, I 25, (5), 608-612文獻(xiàn)的報(bào)導(dǎo)。
[0014]動(dòng)物試驗(yàn)證明，所述澤瀉醇A 23-乙酸酯，對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)造成的肥胖模型具有顯著的治療效果，可以用于制備治療肥胖病藥物；
[0015]所述肥胖病，包括癥狀性肥胖和單純性肥胖，尤其是單純性肥胖(即飲食攝入過量熱量導(dǎo)致的脂肪細(xì)胞增多、增大而引起的肥胖);
[0016]發(fā)明還涉及一種藥物組合物，包括治療有效量的澤瀉醇A 23-乙酸酯和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體；所述藥物組合物中，所述的混合物的重量含量為I~99.9%，優(yōu)選的為50%~99.9% ；
[0017]所述載體包括填充劑，如淀粉、微晶纖維素或糖粉、賦形劑，如甘露醇、乳糖或硫酸鈣，崩解劑，如羧甲基淀粉鈉、改良淀粉或低取代羥丙基纖維素；可采用本領(lǐng)域公知的方法，將所述藥物組合物制備成為口服制劑，如片劑、硬膠囊、軟膠囊、滴丸或顆粒劑等。
[0018]所述藥物組合物，可以通過口服途徑施加于需要治療的患者，劑量為20~250mg/(天.人)，具體可根據(jù)患者的病情、年齡等由醫(yī)師決定。
[0019]澤瀉醇A 23-乙酸酯毒性較小，適合長(zhǎng)期服用。
[0020]本發(fā)明的運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論，提供了一種療效確切、成分明確、質(zhì)量可控的治療肥胖的藥物，該藥物具有明顯`的減重、減肥和預(yù)防肥胖的作用，能夠滿足臨床應(yīng)用的需要。
【具體實(shí)施方式】
[0021]實(shí)施例1
[0022]藥材的提取:
[0023]方法1:取澤灣科植物澤灣Alisma orientalis (Sam.) Juzep.的干燥塊莖I公斤，制成飲片，用7500ml乙酸乙酯回流提取2次，每次0.5小時(shí)。合并提取液，減壓回收溶劑，得到深褐色浸膏40g。
[0024]方法2:取澤灣科植物澤灣Alisma orientalis (Sam.) Juzep.的干燥塊莖3公斤，粉碎成粗顆粒，用75%乙醇滲漏，合并滲漏液，減壓回收溶劑，得到深褐色浸膏110g。
[0025]方法3:取澤灣科植物澤灣Alisma orientalis (Sam.) Juzep.的干燥塊莖2公斤，粉碎成粗顆粒，置于CO2超臨界萃取儀中，萃取條件:C02壓力為24~35MPa，萃取溫度為41~55°C，萃取時(shí)間為1.5h，得到深褐色浸膏65g。
[0026]方法4:取澤灣科植物澤灣Alisma orientalis (Sam.) Juzep.的干燥塊莖I公斤，制成飲片，用80%甲醇8000ml回流提取3次，每次1.0h，合并提取液液，減壓回收溶劑，得到深褐色浸膏50g。
[0027]實(shí)施例2
[0028]澤瀉醇A 23-乙酸酯的制備:
[0029]稱取實(shí)施例1浸膏10g，上DlOl型大孔吸附樹脂，以20%乙醇洗脫10個(gè)柱體積后，改用70%乙醇洗脫5個(gè)柱體積，收集70%乙醇洗脫液，減壓回收溶劑，得到黃色油狀物2g ；將2g黃色油狀物溶解在65%甲醇中，采用制備級(jí)HPLC分離目標(biāo)化合物。分離條件為:C18柱，流動(dòng)相為65%甲醇，流速為50ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)208nm。得到純度為95% (重量)的澤?寫酉享A 23-乙酸酯IOOmg0
[0030]高分辨質(zhì)譜:m/z:555.36561，C32H52O6Na+[M+Na]，其分子式為 C32H52O60
[0031]C13NMR( δ ):223.78,172.87,139.56,136.20,79.80,73.62,72.95,70.76,58.442、49.78,49.49,48.81,42.10,39.51,38.33,35.44,35.27,34.78,32.10,31.98,30.56、30.06、29.48、28.12、26.99、26.58、24.47、24.35、2169、21.23、20.74、20.638，與文獻(xiàn)Chemical Modification of Alisol B 23-acetate and Their Cytotoxic ActivityCArchPharmRes Vol 25，No 5，608-612，2002)中 AlisolA 23-Acetate 的 C13NMR 吻合，確定該化合物為澤瀉醇A 23-乙酸酯。
[0032]實(shí)施例3
[0033]稱取實(shí)施例2中澤瀉醇A 23-乙酸酯10g，加入淀粉Sg，微晶纖維素2g，硬脂酸鎂
0.2g，混合均勻，采用本領(lǐng)域公知的方法，制成片劑、膠囊劑或顆粒劑。
[0034]實(shí)施例4
[0035]稱取實(shí)施例2澤瀉醇A 23-乙酸酯10g，溶解于IOml乙醇中，加入羥丙基甲基纖維素(HPMC)4g，水浴上攪拌揮去溶劑，于真空干燥箱內(nèi)60°C干燥2h，粉碎，過20目篩，填充膠囊，獲得膠囊劑。
[0036]實(shí)施例5
[0037]藥效學(xué)研究如下:
[0038]取體重24_26g的雄性C57小鼠，30只，隨機(jī)取10只作為空白對(duì)照組給予常規(guī)飼料，其余20只給予高脂飼料(膽固醇I %，豬油20 %，膽鹽0.2%，常規(guī)飼料78.8 % )，6周后測(cè)定各組小鼠的體重，高脂飼料喂養(yǎng)組小鼠體重增加明顯快于空白對(duì)照組，顯示肥胖模型成功。高脂飼料喂養(yǎng)的20值小鼠分組，即模型對(duì)照組10只(純凈水)、澤瀉醇A 23-乙酸酯給藥組10只(澤瀉醇A 23-乙酸酯，8mg/kg)。除空白對(duì)照組外，其余各組均繼續(xù)給予高脂飼料，并于每天上午9:30灌胃給予藥物，空白對(duì)照組與模型對(duì)照組給予等量的純凈水。分別于給藥后5周天、12周，稱重，所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果見表1、表2。
[0039]表1澤瀉醇A 23-乙酸酯對(duì)小鼠體重升高的抑制作用n=10
[0040]
【權(quán)利要求】
1.澤瀉醇A23-乙酸酯在制備治療肥胖病藥物中的應(yīng)用。
2.澤瀉醇A23-乙酸酯在制備預(yù)防肥胖病藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述肥胖病，包括癥狀性肥胖和單純性肥胖。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癥狀性肥胖，是由于疾病而引起內(nèi)分泌紊亂造成的肥胖。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述單純性肥胖，是由于飲食過程中攝入的熱量，超過機(jī)體所消耗的熱量使多余的脂肪及其他養(yǎng)料在體內(nèi)積蓄起來形成脂肪細(xì)胞，而導(dǎo)致的肥胖。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物包括治療有效量的澤瀉醇A23-乙酸酯和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，為片劑、硬膠囊、軟膠囊、滴丸或顆粒劑。`
【文檔編號(hào)】A61K31/56GK103816162SQ201210466465
【公開日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2012年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月19日
【發(fā)明者】侯惠民, 程志紅 申請(qǐng)人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司