專利名稱：去甲腎上腺素和選擇性五羥色胺受體阻斷劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及去甲腎上腺素和選擇性五羥色胺受體阻斷劑及其應(yīng)用，此類藥劑例如可用于治療和/或預(yù)防抑郁癥。
背景技術(shù)：
抑郁癥(depressive disorder)是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一種心·境障礙(mood disorders)或情感性障礙(affective disorders),是一組以抑郁心境自我體驗(yàn)為中心的臨床癥狀群或狀態(tài)。以心境低落為主，與處境不相稱，可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，甚至發(fā)生木僵。嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。某些病例的焦慮與運(yùn)動(dòng)性激越很顯著。抑郁癥主要以抑郁心境、思維遲緩和意志活動(dòng)減退為主，多數(shù)病例還存在各種軀體癥狀。目前臨床上使用的抗抑郁癥藥物主要為以下幾類第一代經(jīng)典抗抑郁藥包括單胺氧化酶抑制劑(ΜΑ0Ι)，如異丙肼，嗎氯貝胺等，和三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)如丙咪嗪，阿米替林，多慮平和氯丙咪嗪，馬普替林。第二代新型抗抑郁藥這類藥物包括選擇性五羥色胺重?cái)z取抑制劑和選擇性五羥色胺(SSRIs)和去甲腎上腺素雙重重?cái)z取抑制劑，如Fluoxetine, Paroxetine, Citalopram等。由于新藥發(fā)展很快，新藥層出不窮，如venlafaxine, des-venlafaxine, vilazodone等相繼上市,但目前仍以選擇性五輕色胺(5_HT)重?cái)z取抑劑為主，臨床應(yīng)用這類藥物也最多最廣。三環(huán)類抗抑郁藥臨床應(yīng)用時(shí)間最長，藥理作用研究得也最多最充分。簡言之，抗抑郁癥藥物的主要藥理作用為1.阻斷單胺神經(jīng)遞質(zhì)(主要為腎上腺素(NA)和五羥色胺(5-HT))重?cái)z取，使神經(jīng)突觸間隙單胺含量升高，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。2.阻斷多種神經(jīng)遞質(zhì)受體，它與治療作用無關(guān)，卻是諸多不良反應(yīng)的主要原因，如阻斷乙酰膽堿M受體，可能出現(xiàn)口干、視力模糊、竇性心動(dòng)過速、便秘、尿潴留、青光眼加劇、記憶功能障礙等；阻斷腎上腺素α I受體，可能出現(xiàn)加強(qiáng)哌唑嗪的降壓作用、體位性低血壓、頭昏、反射性心動(dòng)過速；阻斷組胺Hl受體，可出現(xiàn)加強(qiáng)中樞抑制劑作用、鎮(zhèn)靜、嗜睡、增加體重、降低血壓；阻斷多巴胺D2受體，可出現(xiàn)錐體外系癥狀、內(nèi)分泌改變等。在“新型去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥米氮平，趙靖平，中華精神科雜志，第35卷第4期”中公開了米氮平(m i r t a ζ a P i n e )作為屬去甲腎上腺素(N E )能與特異性5羥色胺(5 H T )能抗抑郁藥(NaSSA )，其獨(dú)特的藥理作用有別于其他所有抗抑郁藥。米氮平屬含四環(huán)結(jié)構(gòu)的吡嗪-氮罩類化合物，有左旋、右旋2個(gè)鏡像異構(gòu)體。左旋體只選擇性地阻斷異受體，而消旋混合物即能阻斷異受體，又能阻斷自受體，具有大部分藥理活性。去甲基米氮平是米氮平唯一的具有藥理學(xué)活性的代謝物，僅占藥物活性的3%-10%。雖然目前臨床上使用的抗抑郁藥選擇頗多，但真正具有滿意療效的理想藥物幾乎沒有，一般臨床抗抑郁藥的有效率在40% 50%左右，而且許多抗抑郁癥藥物均具有嚴(yán)重或比較嚴(yán)重的副作用，比如性功能障礙，體重增加，以及心血管副作用。另外，這些抗抑郁癥藥物，尤其是SSRIs，發(fā)揮抗抑郁作用的時(shí)間(onset) —般在4_8周左右。這些嚴(yán)重的副作用大大影響了抑郁癥患者對(duì)藥物使用的信心。目前，本領(lǐng)域仍然期待有新的治療和/或預(yù)防抑郁癥的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新穎的去甲腎上腺素和選擇性五羥色胺受體阻斷劑并期待其可有效的用于治療和/或預(yù)防抑郁癥。本發(fā)明令人驚奇地發(fā)現(xiàn)式I所示化合物具有有效的去甲腎上腺素和選擇性五羥色胺受體阻斷作用，本發(fā)明基于此而得以完成。在本發(fā)明第一方面，提供了以下式I化合物，
權(quán)利要求
1.式I化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rl選自Cl-6烷基和C6- 10芳烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基和鹵代C1-6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1一 3任何之一所述的化合物，其中R3是一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)龜*、齒素、Cl~6燒基、C1-6燒氧基和輕基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1一 3任何之一所述的化合物，其中所述的鹵素選自氟、氯、溴、碘，優(yōu)選氟和氯，并且所述鹵代選自氟、氯、溴、碘，優(yōu)選氟和氯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rl選自Cl-6烷基和C6- 10芳烷基，R2是一個(gè)選自氫、C1-6烷基、羥基和鹵代C1-6烷基的基團(tuán)，R3是一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫、鹵素、C1-6烷基和羥基，其中所述鹵素和鹵代為氟或氯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為選自下列的化合物
8.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的式I化合物，以及任選的一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的抑郁癥的藥物中的用途。
10.用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的抑郁癥的藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的式I化合物，以及任選的一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及去甲腎上腺素和選擇性五羥色胺受體阻斷劑及其應(yīng)用，所述去甲腎上腺素和選擇性五羥色胺受體阻斷劑為式I化合物，或其異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中R1選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6－10芳烷基、C6－10芳烷氧基、鹵代C1-6烷基和鹵代C1-6烷氧基；R2是一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基。R3是一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基。本發(fā)明的化合物是有效的去甲腎上腺素和選擇性五羥色胺受體阻斷劑。
文檔編號(hào)A61P25/24GK102993208SQ20121047026
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月22日
發(fā)明者王明新, 劉津愛, 楊帆, 王愛玲, 孫繼國, 王巖, 崔進(jìn), 冀蕾 申請(qǐng)人:北京哈三聯(lián)科技股份有限公司, 哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司