N-(3-雜芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和類(lèi)似物作為Hedgehog通路抑制劑及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了新穎的N-(3-雜芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和類(lèi)似物由式I所示:其中環(huán)C，D1-D4，Q1，Q2，R5為本文所定義。式I的化合物是hedgehog通路抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療由hedgehog活性異常而導(dǎo)致的疾病，例如癌癥。
【專利說(shuō)明】N-(3-雜芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和類(lèi)似物作為Hedgehog通路抑制劑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明特別涉及N-(3-雜芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和類(lèi)似物，及其作為治療上有效的hedgehog通路抑制劑，和抗癌藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]Hedgehog蛋白最初是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)高度保守的蛋白家族，其在胚胎發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。與人類(lèi)相關(guān)的研究最多的哺乳動(dòng)物同源hedgehog蛋白包括三個(gè)基因，Sonic hedgehog (Shh)、Indian hedgehog 和 Desert hedgehog。其中 Shh 不僅在胚胎發(fā)育中至關(guān)重要，許多證據(jù)顯示它在包括基底細(xì)胞癌等一些癌癥的致癌機(jī)制上也有重要的作用(Caro, 1.and J.A.Low1Clin Cancer Res, 2010.16 (13):3335-9)。Shh 首先由體內(nèi)合成一個(gè)分子量為45kDa的前體蛋白，通過(guò)自切除產(chǎn)生一個(gè)分子量為20kDa的N-端片斷，這個(gè)N-端片斷具備了體內(nèi)所知的Shh的所有生物活性。雖然Shh的致癌機(jī)制并不是非常清楚，但它的功能包括激活細(xì)胞內(nèi)的hedgehog信息通路，其通路主要成員包括patched(PTCH),類(lèi)G蛋白偶和受體致癌smoothened(SMO)以及轉(zhuǎn)錄因子Gli等(Bale，A.E.and K.P.Yu, Hum Mol Genet, 2001.10 (7): 757-62)?；准?xì)胞癌 hedgehog 信息通路的變異分析結(jié)果顯示大多數(shù)變異發(fā)生在PTCH-1和SMO上(Von Hoff，D.D.，et al., N EnglJMed, 2009.361 (12):1164-72)。PTCH-1是個(gè)有著12次穿膜結(jié)構(gòu)的膜蛋白，它是Shh的直接作用受體。在沒(méi)有Shh的情況下PTCH-1與SMO相作用并抑制SMO的生物活力。Shh與PTCH-1的結(jié)合導(dǎo)致PTCH-1脫離SM0，使SMO擺脫受抑制狀態(tài)。Gli轉(zhuǎn)錄因子受控于SM0，它起著基因轉(zhuǎn)錄的開(kāi)關(guān)作用，其中主要的成員包括Glil、Gli2和Gli3。整個(gè)Hedgehog通路對(duì)胚胎正常發(fā)育起著至關(guān)重要的作用。擾亂了這一信息通路將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的畸形，比如天然致畸化合物cyclopamine就是一個(gè)hedgehog通路抑制劑。在通常條件下，成人體內(nèi)hedgehog蛋白的濃度非常低。在hedgehog蛋白濃度很低的情況下，PTCH-1與SMO相結(jié)合并抑制其生物活力，因而整個(gè)通路處于沒(méi)有活力，或活力很低的狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞分泌hedgehog蛋白后，hedgehog蛋白與PTCH-1受體的結(jié)合使其脫離SM0,從而失去對(duì)SMO的抑制作用。SMO進(jìn)一步激活轉(zhuǎn)錄因子Gl1-1從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞生長(zhǎng)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，大部分基底細(xì)胞癌的病因是由于突變或其他原因?qū)е逻^(guò)高的hedgehog信息傳導(dǎo)通路活力。因此抑制過(guò)高的hedgehog信息傳導(dǎo)通路的活力，可能抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)從而達(dá)到治療基底細(xì)胞癌或由相同機(jī)制引起的其他癌癥。一系列科學(xué)和臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示hedgehog通路抑制劑能有效地治療多種癌癥。最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示hedgehog通路抑制劑⑶C-0449能有效地治療基底細(xì)胞癌和髓母細(xì)胞癌(Lorusso PM.et al.Clin CancerRes.2011.17(8): 2502-11)，或由相同機(jī)制引起的其他癌癥，例如基底細(xì)胞痣綜合征(BCNS)(Goldberg LH.et al.Arch Dermatol.201IMar 21.)。2012年 3 月美國(guó) FDA批準(zhǔn)了⑶C-0449作為治療基底細(xì)胞癌的靶標(biāo)型抗癌新藥，從而證實(shí)了 hedgehog通路抑制劑可作為抗癌新藥。生物化學(xué)研究表明GDC-0449的抑制點(diǎn)是在SMO上，抑制了 SMO的活力就抑制了整個(gè)hedgehog通路的活力，從而達(dá)到抗癌的目的。除了基底細(xì)胞癌和髓母細(xì)胞癌兩種癌癥，還有許多其他癌癥也和hedgehog信息傳導(dǎo)通路的超高活力有關(guān)系，包括胰腺癌、腸胃癌、直腸癌、卵巢癌及前列腺癌，還有部分血癌等(De Smaele E.et al.Curr Opin InvestigDrugs.2010.11 (6):707-18)。因此研發(fā)hedgehog通路抑制劑作為新型抗癌藥物的前景非
常廣泛。
[0003]Hedgehog信號(hào)通路對(duì)小鼠間充質(zhì)干細(xì)胞C3HIOTI/2誘導(dǎo)分化成成骨細(xì)胞至關(guān)重要。C3H10T1/2分化成成骨細(xì)胞的同時(shí)細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶的活力極大地增強(qiáng)。抑制Hedgehog通路的活力則導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶的活力降低。因此通過(guò)激活Hedgehog信號(hào)通路誘導(dǎo)C3H10T1/2分化成成骨細(xì)胞，檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶的活力可被用于篩選和測(cè)定Hedgehog通路抑制劑的活性(Peukert, S.and K.Miller-Moslin, ChemMedChem, 2010.5(4):500-12; Tremblay, M.R., et al., J.Med.Chem., 2009.52:4400-18)。
[0004]W02011010013公開(kāi)化合物I [R1—3獨(dú)立為氫，鹵素，羥基，氟烷基等；Y=單環(huán)或多環(huán)雜芳基，NHCOR6, CONHR6, NHCONHR6 ；R6=烷基，可取代的單環(huán)或多環(huán)雜芳基，芳基等洱4-5獨(dú)立為氫，鹵素，烷氧基，烷硫基，硝基等]，例如化合物II，作為hedgehog通路抑制劑。
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物，或其可藥用鹽或前藥:


2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)C為可被取代的吡啶基，咪唑基，苯并咪唑基。
3.式IIa和IIb的化合物，或其可藥用鹽或前藥:
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Q2為可被取代的苯基，吡啶基，嗎啉基，哌嗪基或哌啶基。
5.式IIIa和IIIb的化合物，或其可藥用鹽或前藥:
6.式IVa和IVb的化合物，或其可藥用鹽或前藥:
7.權(quán)利要求6的化合物，其中含W的雜環(huán)為可被取代的嗎啉基、哌嗪基或哌啶基。
8.權(quán)利要求1、3、5或6所述的化合物，其中所述化合物選自: Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-甲氧基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-氟聯(lián)苯_4_甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-甲磺酰基聯(lián)苯_4_甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-氰基聯(lián)苯_4_甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’-硝基聯(lián)苯_4_甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’-氯聯(lián)苯-4-甲酰胺； N-(3-(IH-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’ -乙?；?lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-3’-氟聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-3’-氰基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4'-氟聯(lián)苯-4-甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3’ -氟聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰`胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲氧基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-羥基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氟-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-硝基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3，5-二甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4’-三氟甲基聯(lián)苯基-4-甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’-氨基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氨基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； 3-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 3-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 3-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2H-苯并[e][1,3]惡嗪-4(3H)_ 酮；
2-(3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-苯基-3，4- 二氫異喹啉-1 (2H)-酮； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-嗎啉苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-哌啶苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基_4_((2S, 6R)-2，6-二甲基嗎啉基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氨基-4-( (2S, 6R)-2，6-二甲基嗎啉基)苯甲酰胺； 3-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-((2S, 6R)-2，6-二甲基嗎啉基)喹唑啉-4 (3H)-酮； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-( (2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉基)煙酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-氯-6-( (2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉基)煙酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基嗎啉基)~5~甲基煙酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基嗎啉基)~2~甲基煙酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(2-甲氧基嘧啶_5_基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(呋喃-3-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(噻吩-3-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-苯基環(huán)己烷甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基_4’_三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-N，3-二甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N- (3- (5-苯基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N- (3- (5-(吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N-(3-([l，2，4]三唑[4, 3-a]吡啶_3_基)_4_氯苯基)_3_甲基_4’_三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N-(3-([l，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶-3-基)-4-氯苯基)-3-甲基_4’_三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N-(3-([l，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪_3_基)-4-氯苯基)-3-甲基_4’_三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N-(3-(咪唑[l，2-a]嘧啶-2-基)苯基)_3_甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N-(3-(咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)苯基)_3_甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N-(3-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)苯基)-6-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉)煙酰胺；N-(3-([l，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-3-基)-4-氯苯基)-6-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉)煙酰胺； N- (4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-三氟甲基苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基聯(lián)苯_4_甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-5-氯苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氯苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-6-( (2S, 6R)-2，6-二甲基嗎啉)煙酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(6-甲氧基吡啶_3_基)苯甲酰胺； N-(3-(咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N- (3- (5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N- (5- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-4’ -三氟甲基聯(lián)苯_4_甲酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-4’-氰基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基_4’_三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(6-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺；N-(3-([l，2，4]三唑[I, 5-a]批啶_2_基)苯基)_3_甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-溴苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N-(3-(5-(4-甲苯基)-1Η-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基聯(lián)苯_4_甲酰胺； N- (3- (5- (4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)_3_甲基-4’ -三氟甲基聯(lián)苯_4_甲酰胺； N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1Η-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺； N- (3- (5- (4-甲苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)_2_ 甲基 ~4~ ((2S, 6R) -2，6_ 二甲基嗎啉基)苯甲酰胺； N- (3- (5-(噻吩-2- 基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)_2_ 甲基 ~4~ ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)~2~ 氯-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基 _4_((2S，6R)_2，6_ 二甲基嗎啉基)苯甲酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基 _6_((2S，6R)_2，6_ 二甲基嗎啉基)煙酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基 _6_((2S，6R) -2, 6-二甲基嗎啉基)煙酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-6-( (3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)煙酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基 _4_((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (5- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲基 ~4~ ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (5- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基 ~4~ ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-6-( (3S, 5R) -3,4, 5-三甲基哌嗪-1-基)煙酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基_6_((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉基)煙酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-( (3S，5R) -3,4, 5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氟-4-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基 ~4~ ((3S, 5R) ~4~ 乙基-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4- ((3S, 5R) _4_異丙基-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-2-氯-4-( (3S，5R) -3,4, 5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪_1_基)煙酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪_1_基)煙酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-( (3S，5R)-4-乙基 _3，5-二甲基哌嗪-1-基)煙酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-6-( (2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉基)煙酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基_6_((3S, 5R) -3,4, 5-三甲基哌嗪-1-基)煙酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((35，51?)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； 或其可藥用鹽或前藥。
9.權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療或預(yù)防hedgehog介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求9的用途，其中所述疾病是基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞癌、基底細(xì)胞痣綜合征(BCNS)、肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、膀耽癌、慢性拉細(xì)胞白血病、原發(fā)性腦癌、惡性黑素瘤、小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、惡性胰腺胰島瘤、惡性類(lèi)癌性癌癥、絨毛膜癌、蕈樣肉芽腫、頭或頸癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、甲狀腺癌、食管癌、惡性高鈣血癥、子宮頸增生癥、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、腎上腺皮質(zhì)癌、皮膚癌或前列腺癌。
11.權(quán)利要求10的用途，其中所述藥物還包括至少一種已知的抗癌藥物，或所述抗癌藥物的可藥用鹽。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述抗癌藥物選自下組:白消安、馬法蘭、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺、苯達(dá)莫司汀、順鉬、絲裂霉素C、博萊霉素、卡鉬、喜樹(shù)堿、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羥基玫瑰樹(shù)堿、銘托泊普、5-氮雜胞普、吉西他濱、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、5-氟-2’-去氧尿苷、氟達(dá)拉濱、奈拉濱、阿糖胞苷、硫鳥(niǎo)嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羥基脲、硫代鳥(niǎo)嘌呤、秋水仙堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他賽、多西他賽、單抗、帕尼單抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫賽汀、美羅華、伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替尼、帕唑帕尼、特癌適、依維莫司、伏立諾他、羅咪酯肽、他莫昔芬、來(lái)曲唑、氟維司群、米托胍腙、奧曲肽、視黃酸、砒霜、唑來(lái)膦酸、硼替佐米、薩力多胺或來(lái)那度胺。
13.權(quán)利要求12的用途，其中所述藥物與放射治療聯(lián)用。
14.一種藥用組合物，包括權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的化合物與可藥用載體。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中所述組合物還含有至少一種已知的抗癌藥物，或所述抗癌藥物的可藥用鹽。
16.權(quán)利要求15的藥用組合物，其中，所述組合物還含有至少一種選自下組的抗癌藥物:白消安、馬法蘭、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺、苯達(dá)莫司汀、順鉬、絲裂霉素C、博萊霉素、卡鉬、喜樹(shù)堿、伊立替康和托泊替康、阿霉素，表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羥基玫瑰樹(shù)堿、銘托泊普、5-氮雜胞普、吉西他濱、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、5-氟_2’ -去氧尿苷、氟達(dá)拉濱、奈拉濱、阿糖胞苷、硫鳥(niǎo)嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羥基脲、硫代鳥(niǎo)嘌呤、秋水仙堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他賽、多西他賽、單抗、帕尼單抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫賽汀、美羅華、伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替尼、帕唑帕尼、特癌適、依維莫司、伏立諾他、羅咪酯肽、他莫昔芬、來(lái)曲唑、氟維司群、米托胍腙、奧曲肽、視黃酸、砒霜、唑來(lái)膦酸、硼替佐米、薩力多胺或來(lái)那度胺。
【文檔編號(hào)】A61P3/14GK103570625SQ201210475189
【公開(kāi)日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2012年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月19日
【發(fā)明者】蔡遂雄, 田野, 康思順, 孟正, 顧誠(chéng)云, 殷峰, 陳圣志, 張揚(yáng), 張秀艷, 費(fèi)洪強(qiáng), 王冬梅, 王國(guó)相 申請(qǐng)人:南京英派藥業(yè)有限公司