專利名稱：一種用于治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑，屬于化學藥物制劑領域。
技術背景
高血脂是“百病之源”，最終導致的死亡人數(shù)達全球總死亡人數(shù)的51%。同時，血脂異常低齡化也越來越明顯。高血脂癥是一種全身性疾病，指血中總膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)過高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)過低，現(xiàn)代醫(yī)學稱之為血脂異常。其中以膽固醇和甘油三酯水平過高或伴有血清高密度脂蛋白膽固醇水平過低為特征的高血脂是一種臨床常見病，是引起動脈粥樣硬化進而導致冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要原因。根據(jù)高血脂的中的總膽固醇、LDL-C、HDL-C、TG的綜合水平的程度，可以分為輕度高血脂、中度高血脂、重度高血脂。研究開放有效的降血脂藥物已成為全球關注的課題。
目前能有效治療高血脂的藥物有I、苯氧芳酸類2、三羥甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑3、煙酸類4、多不飽和脂肪酸類5、泛硫乙胺6、海藻雙酯鈉7、銀杏類。
煙酸為維生素B復合物之一，是煙酸類降脂藥的經(jīng)典藥物，作為抗(癩)糙皮病因子而起作用。煙酸在化學上自1867年以來就已知道,但作為維生素則是由C. A. Elvehjem (1937)闡明的。酵母、肝臟、獸鳥肉類，葉菜類中均含有大量煙酸。在人體內(nèi) 還包括其衍生物煙酰胺或尼克酰胺。煙酸在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺，煙酰胺是輔酶I和輔酶II的組成部分， 參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝，組織呼吸的氧化過程和糖類無氧分解的過程。煙酸有較強的擴張周圍血管和降血脂作用，臨床用于治療頭痛、偏頭痛、耳鳴、內(nèi)耳眩暈癥等。
當煙酸用量超過作為維生素作用的計量時，可有明顯的調(diào)節(jié)血脂的作用。煙酸可以從胃腸道吸收，廣泛分布于機體組織，半衰期約為45分鐘。在肝內(nèi)代謝，大劑量口服時， 主要代謝產(chǎn)物為煙尿酸，N-甲基煙酰胺及2—吡啶酮衍生物。
煙酸調(diào)節(jié)血脂的主要機制是抑制cAMP的形成，導致甘油三酯酶活性降低，脂肪組織中的脂解作用減慢，血中非酯化脂肪酸(NEFA)的濃度降低肝臟合成VLDL減少，進一步使 IDL及LDL也減少。另外，煙酸能在輔酶A (COA)的作用下與甘氨酸合成煙尿酸，從而阻礙肝細胞利用COA合成膽固醇。煙酸調(diào)節(jié)血脂的療效及劑量與服藥前的血脂水平有關，血脂水平異常較明顯，服藥劑量宜大，療效也更明顯。煙酸可用于除純合子家族性高膽固醇血癥及I型聞脂蛋白血癥以外的任何類型的聞血脂癥。
他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A (HMG-COA)還原酶抑制劑，其中代表藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀。此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-COA)還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面(主要為肝細胞)低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。在大多數(shù)情況下，將血脂治療以他汀藥物為首選，但對相當一部分高血脂患者來說，他汀藥物的單獨治療是不夠的，他汀類藥物主要的不良反應是對肝、腎和肌肉系統(tǒng)的影響，聯(lián)合用藥是減輕或避免副作用的一種好的選擇。
聚乙烯吡咯烷酮k90作為一種合成水溶性高分子化合物，具有水溶性高分子化合物的一般性質(zhì)，膠體保護作用、成膜性、粘結(jié)性、吸濕性、增溶或凝聚作用，但其最具特色，因而受到人們重視的是其優(yōu)異的溶解性能及生理相容性。在合成高分子中像PVP這樣既溶于水，又溶于大部分有機溶劑、毒性很低、生理相溶性好的并不多見，特別是在醫(yī)藥、食品、化妝品這些與人們健康密切相關的領域中，隨著其原料丁內(nèi)酯價格的降低，必將展示其發(fā)展的良好前景。
現(xiàn)有技術的煙酸他汀類緩釋制劑中，他汀藥物含量偏高，對于亞洲人群的毒副作用也很大，以煙酸辛伐他汀緩釋包衣片為例其緩釋包衣片中辛伐他汀的百分含量O. 5% 1%時，主要用于治療輕度的高血脂癥；辛伐他汀的百分含量為 1% 2%時，主要用于治療中度的高血脂癥；辛伐他汀的百分含量為2% 3. 2%時，主要用于治療重度的高血脂癥。 這些制劑雖然能有效治療相對應的高血脂患者，但是相應的毒副作用也很大。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的不足之處，提供一種用于治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑。
本發(fā)明的用于治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑，包括速釋部分和緩釋部分， 所說的速釋部分包括他汀類藥物和藥用輔料；所說的緩釋部分包括煙酸、聚乙烯吡咯烷酮 k90和藥用輔料，其特征在于，所說的制劑中他汀類藥物與煙酸的重量比為I: (10 100)， 所說的緩釋部分中聚乙烯吡咯烷酮k90與煙酸的重量比為I : (20 80)。
進一步優(yōu)選所說的制劑中他汀類藥物與煙酸的重量比為I: (12. 5 50)，所說的緩釋部分中聚乙烯吡咯烷酮k90與煙酸的重量比為I : (30 40)。。
所說的他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或羅伐他汀；
所說的速釋部分的藥用輔料為溶劑、抗氧化劑、增塑劑和賦形劑，所說的助溶劑為乙醇、丙二醇中的一種或者幾種，所說的抗氧化劑為維生素E、叔丁基羥基茴香醚、維生素 C、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、叔丁基對苯二酚中的一種或者幾種，所說的增塑劑為聚乙二醇、丙三醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二丁酯的一種或者幾種，所說的賦形劑為羥丙甲纖維素、蔗糖、甘露醇、山梨醇、海藻酸鹽、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、乙基纖維素、聚氧乙烯、丙烯酸樹脂、聚乙烯、山崳酸甘油酯、硬脂酸、硬質(zhì)醇、巴西棕桐酷、淀粉中的一種或者幾種；
所說的緩釋部分的藥用輔料為緩釋材料和潤滑劑，所說的緩釋材料為羥丙甲基纖維素、海藻酸鹽、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、乙基纖維素、聚氧乙烯、丙烯酸樹脂、聚乙烯、 山崳酸甘油酯、硬脂酸、硬質(zhì)醇、巴西棕櫚酯、淀粉中的一種或者幾種，所說的潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鹽、微分硅膠、滑石粉、磷酸鈣中的一種或者幾種；
所說的復方制劑的劑型為緩釋包衣片、緩釋雙層片和緩釋膠囊；
所說的緩釋包衣片的成分及含量如下
權利要求
1.一種用于治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑，包括速釋部分和緩釋部分，所說的速釋部分包括他汀類藥物和藥用輔料；所說的緩釋部分包括煙酸、聚乙烯吡咯烷酮k90和藥用輔料，其特征在于，所說的制劑中他汀類藥物與煙酸的重量比為I: (10 100)，所說的緩釋部分中聚乙烯吡咯烷酮k90與煙酸的重量比為I : (20 80)。
2.根據(jù)權利要求I所述的用于治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑，其特征在于，所說的制劑中他汀類藥物與煙酸的重量比為I: (12. 5 50)，所說的緩 釋部分中聚乙烯吡咯烷酮k90與煙酸的重量比為I: (30 40)。
3.根據(jù)權利要求I所述的用于治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑，其特征在于，所說的他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或羅伐他汀。
4.根據(jù)權利要求I所述的用于治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑，其特征在于，所說的速釋部分的藥用輔料為溶劑、抗氧化劑、增塑劑和賦形劑，所說的助溶劑為乙醇、丙二醇中的一種或者幾種，所說的抗氧化劑為維生素E、叔丁基羥基茴香醚、維生素C、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、叔丁基對苯二酚中的一種或者幾種，所說的增塑劑為聚乙二醇、丙三醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二丁酯的一種或者幾種，所說的賦形劑為羥丙甲纖維素、蔗糖、甘露醇、山梨醇、海藻酸鹽、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、乙基纖維素、聚氧乙烯、丙烯酸樹脂、聚乙烯、山崳酸甘油酯、硬脂酸、硬質(zhì)醇、巴西棕櫚酯、淀粉中的一種或者幾種。
5.根據(jù)權利要求I所述的用于治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑，其特征在于，所說的緩釋部分的藥用輔料為緩釋材料和潤滑劑，所說的緩釋材料為羥丙甲基纖維素、海藻酸鹽、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、乙基纖維素、聚氧乙烯、丙烯酸樹脂、聚乙烯、山崳酸甘油酯、硬脂酸、硬質(zhì)醇、巴西棕櫚酯、淀粉中的一種或者幾種，所說的潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鹽、微分硅膠、滑石粉、磷酸鈣中的一種或者幾種。
6.根據(jù)權利要求I所述的用于治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑，其特征在于，所說的復方制劑的劑型為緩釋包衣片、緩釋雙層片和緩釋膠囊。
7.根據(jù)權利要求6所述的用于治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑，其特征在于，所說的緩釋包衣片的成分及含量如下
8.如權利要求7所說的緩釋包衣片的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)制備緩釋部分按處方比例將主藥煙酸、聚乙烯吡咯烷酮k90和部分緩釋材料、潤滑劑混合，然后進行濕法制粒、濕整粒、干燥、干整粒，接著加入外加剩余緩釋材料混合，最后根據(jù)目標片重進行壓片。2)制備速釋部分先用純化水溶脹分散劑，然后根據(jù)處方工藝依次加入主藥和藥用輔料，制成混懸液，用該混懸液對上述煙酸緩釋部分進行包衣，在緩釋片芯外形成一層速釋層形成含有煙酸和他汀類兩種主藥的緩釋包衣片。
9.根據(jù)權利要求6所述的用于治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑，其特征在于，所說的緩釋雙層片的成分及含量如下
10.如權利要求9所說的緩釋雙層片的制備方法，其特征在于，包括如下步驟I)制備緩釋部分按處方比例將主藥煙酸、聚乙烯吡咯烷酮k90和部分緩釋材料、潤滑劑混合，然后進行濕法制粒、濕整粒、干燥、干整粒，接著加入外加剩余緩釋材料混合均勻備用；2)制備速釋部分按處方比例將主藥他汀類藥物和抗氧化劑、增塑劑、部分賦形劑混合均勻，進行濕法制粒、濕整粒、干燥、干整粒，接著加入外加剩余賦形劑混合均勻備用；3)壓片將緩釋部分與速釋部分分別加入雙層壓片機中進行制備，形成含有煙酸和他汀類兩種主藥的緩釋雙層片。
11.根據(jù)權利要求6所述的用于治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑，其特征在于，所說的緩釋膠囊的成分及含量如下
12.如權利要求I所說的緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)制備緩釋部分按處方比例將主藥煙酸、聚乙烯吡咯烷酮k90和緩釋材料、潤滑劑混合，加適量水，放入擠出滾圓機，制備出緩釋顆粒，烘干既得，備用；2)制備速釋部分按處方比例將主藥他汀類藥物和抗氧化劑、增塑劑、賦形劑混合均勻，放入擠出滾圓機，制備出速釋顆粒，烘干既得，備用；3)壓片將緩釋顆粒和速釋顆粒分別加入膠囊填充機中制備，就制備成含有煙酸和他汀類兩種主藥的緩釋膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療高血脂的新型煙酸復方緩釋制劑，包括速釋部分和緩釋部分，所說的速釋部分包括他汀類藥物和藥用輔料；所說的緩釋部分包括煙酸和藥用輔料，所說的制劑中他汀類藥物與煙酸的重量比為1:(10～100)，所說的緩釋部分中聚乙烯吡咯烷酮k90與煙酸的重量比為1(20～80)。本發(fā)明的復方制劑適用于亞洲人的高血脂治療，本發(fā)明的復方制劑與現(xiàn)有的煙酸他汀類緩釋制劑相比，他汀藥物的含量減少，同時也能達到很好的治療效果，使得藥物的毒副作用都大大降低。
文檔編號A61P3/06GK102921009SQ20121048060
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月23日 優(yōu)先權日2012年11月23日
發(fā)明者蔣志君, 曹家祥, 郭靖 申請人:江蘇長泰藥業(yè)有限公司