專利名稱：一種奧沙利鉑葉酸靶向脂質(zhì)體及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物脂質(zhì)體領(lǐng)域，尤其涉及一種奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
奧沙利鉬是第三代鉬類抗癌藥物。2004年FDA批準(zhǔn)注射用奧沙利鉬與5_氟脲嘧啶和亞葉酸聯(lián)合用于進(jìn)展期結(jié)腸直腸癌的一線 治療。現(xiàn)已上市的奧沙利鉬制劑有水針劑和凍干粉針。奧沙利鉬對(duì)中晚期結(jié)腸直腸癌療效顯著，也可治療胃癌等其他消化道腫瘤。但隨著奧沙利鉬在臨床上的大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)也被不斷發(fā)現(xiàn)和報(bào)告。神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制是其常見的不良反應(yīng)。脂質(zhì)體是一種生物相容性好的給藥系統(tǒng)，作為抗腫瘤藥物的輸送載體，可提高藥物的腫瘤靶向性，降低藥物毒性，因此受到人們的關(guān)注。將奧沙利鉬制成脂質(zhì)體輸送至體內(nèi)，可將藥物更好的輸送至腫瘤部位，提高藥物的抗腫瘤作用，降低其毒性反應(yīng)。奧沙利鉬為水溶性藥物，制備成脂質(zhì)體之后，包封率不高且容易發(fā)生滲漏。既要保持脂質(zhì)體較高的包封率，又不能因此降低脂質(zhì)體中的藥物濃度，這是制備奧沙利鉬脂質(zhì)體的一個(gè)難點(diǎn)。普通脂質(zhì)體進(jìn)入體循環(huán)之后，會(huì)很快的被巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬，以至于不能到達(dá)腫瘤組織。制備成長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體可使這種情況有所改善。而配體靶向脂質(zhì)體在脂質(zhì)體表面鏈接有能主動(dòng)靶向腫瘤的靶向配體，能增加藥物的溶解性、延長(zhǎng)藥物的半衰期，提高藥物的靶向性，降低毒副作用。葉酸是常用靶向配體，是一種人體必需的維生素沒有毒性，對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)的葉酸受體有高度親合性，因此本發(fā)明選用葉酸作為靶向配體。中國(guó)專利200310124776. 6,200710025130. 0和W0/2007/099377中公開了奧沙利鉬長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，但它們要么采用的原料昂貴，要么工藝要求很高，要么包封率較低。因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種價(jià)廉、工藝簡(jiǎn)單的制備奧沙利鉬靶向脂質(zhì)體的方法，并要求所獲得的脂質(zhì)體包封率高，靶向效果好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種包封率高、靶向效果好、毒副作用少、藥動(dòng)學(xué)行為明顯改善的奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體，其制備原料包括奧沙利鉬、磷脂、膽固酸、葉酸-聚乙二醇單硬脂酸酯和泊洛沙姆F68，所述葉酸-聚乙二醇單硬脂酸酯的結(jié)構(gòu)如下所示
權(quán)利要求
1.一種奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體，其特征在于所述奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體的制備原料包括奧沙利鉬、磷脂、膽固酸、葉酸-聚乙二醇單硬脂酸酯和泊洛沙姆F68，所述葉酸-聚乙二醇單硬脂酸酯的結(jié)構(gòu)如下所示
2.如權(quán)利要求1所述的奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體，其特征在于所述奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體的制備包括如下步驟 取磷脂、膽固醇溶于二氯甲烷中，然后加入奧沙利鉬的水溶液，攪拌，超聲，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，待凝膠塌陷后，加入含葉酸-聚乙二醇單硬脂酸酯和泊洛沙姆F68的水溶液，繼續(xù)蒸發(fā)，高壓均質(zhì)，用水定容，用切向流膜包進(jìn)行超濾，用水作為置換液體，重復(fù)超濾，調(diào)整混懸液體積即得。
3.如權(quán)利要求1所述的奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體，其特征在于所述奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體的制備包括如下步驟 取磷脂、膽固醇溶于二氯甲烷中，然后加入奧沙利鉬的水溶液，攪拌，超聲，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，待凝膠塌陷后，按組分加入泊洛沙姆F68的水溶液，繼續(xù)蒸發(fā)，高壓均質(zhì)，加入葉酸-聚乙二醇單硬脂酸酯水溶液混合，置于恒溫振蕩反應(yīng)器，微振蕩孵育，用水定容，用切向流膜包進(jìn)行超濾，用水作為置換液體，重復(fù)超濾，調(diào)整混懸液體積即得。
4.如權(quán)利要求1 3之一所述的奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體，其特征在于所述的磷脂是天然卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂中任選一種或幾種的混合。
5.如權(quán)利要求1 3之一所述的奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體，其特征在于磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為3 8 :1，奧沙利鉬與磷脂的質(zhì)量比為1:30 60，泊洛沙姆F68與磷脂的質(zhì)量比為1:5 15，葉酸-聚乙二醇單硬脂酸酯與磷脂的摩爾比為I 10 :100。
6.如權(quán)利要求5所述的奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體，其特征在于磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為5 7 :1，奧沙利鉬與磷脂的質(zhì)量比為1:45 55，泊洛沙姆F68與磷脂的質(zhì)量比為1:9 11，葉酸-聚乙二醇單硬脂酸酯與磷脂的摩爾比為2 5 :100。
7.如權(quán)利要求2或3所述的奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體，其特征在于二氯甲烷與奧沙利鉬的水溶液的體積比為2 4 :1 ;所述的高壓均質(zhì)條件為壓力200 800 bar,時(shí)間2 8 min ;切向流膜包的分子截留量為3K 50K，超濾次數(shù)為3 4次；所述的微振蕩孵育是在40 60°C、100 500 r · min 1的條件下鮮育O. 5 2h。
8.如權(quán)利要求7所述的奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體，其特征在于所述的高壓均質(zhì)條件為壓力300 500 bar,時(shí)間4 6 min ;切向流膜包的分子截留量為5K 10K。
9.如權(quán)利要求8所述的奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體，其特征在于原料配比為磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為6 :1，奧沙利鉬與磷脂的質(zhì)量比為1:50，泊洛沙姆F68與磷脂的質(zhì)量比為1:10，葉酸-聚乙二醇單硬脂酸酯與磷脂的摩爾比為2. 5 :100 ;所述奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體按照如下步驟制備 取磷脂、膽固醇溶于二氯甲烷中，然后加入奧沙利鉬的水溶液，二氯甲烷與奧沙利鉬的水溶液的體積比為3 :1，攪拌，超聲，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，待凝膠塌陷后，加入含葉酸-聚乙二醇單硬脂酸酯和泊洛沙姆F68的水溶液，繼續(xù)蒸發(fā)，于400bar條件下高壓均質(zhì).5 min，用水定容，用分子截留量為10K的切向流膜包進(jìn)行超濾，用水作為置換液體，重復(fù)超濾3次，調(diào)整混懸液體積即得奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體。
10.如權(quán)利要求1所述的奧沙利鉬葉酸靶向脂質(zhì)體在制備治療消化道腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種奧沙利鉑葉酸靶向脂質(zhì)體及其應(yīng)用，所述奧沙利鉑葉酸靶向脂質(zhì)體的制備原料包括奧沙利鉑、磷脂、膽固酸、葉酸-聚乙二醇單硬脂酸酯和泊洛沙姆F68，所述葉酸-聚乙二醇單硬脂酸酯的結(jié)構(gòu)如下所示，其中n=45～136。本發(fā)明制得的奧沙利鉑葉酸靶向脂質(zhì)體可應(yīng)用于制備治療消化道腫瘤藥物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所獲得的奧沙利鉑葉酸靶向脂質(zhì)體粒徑小、包封率高、藥動(dòng)學(xué)行為改善、靶向性好、抗腫瘤療效增強(qiáng)；并且原料價(jià)廉，工藝較簡(jiǎn)單。
文檔編號(hào)A61K9/127GK102988293SQ201210483348
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月23日
發(fā)明者曾昭武, 肖人鐘, 王小麗, 王俊潔, 周廣林, 劉星言 申請(qǐng)人:杭州師范大學(xué)