專利名稱：人參皂苷m1正丁酸酯的制備及其抗糖尿病醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及人參皂苷Ml正丁酸酯(以下簡(jiǎn)稱n-BMl)類化合物，并公開了該化合物的分子結(jié)構(gòu)、合成方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物，屬于中藥化學(xué)成分的半合成技術(shù)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明所涉及制備的化合物為人參皂苷Ml (以下簡(jiǎn)稱Ml)的脂肪酸酯類物質(zhì)，其先導(dǎo)化合物為人參皂苷Ml也稱Compound K，1972年日本學(xué)者Yasioka利用土壤細(xì)菌降解二醇型人參皂苷時(shí)首次發(fā)現(xiàn)了人參皂苷M1，由此推斷出Ml是人參二醇組皂苷(Rb1, Rb2, Re, Rd,等)在母核C-3位以及C-20葡萄糖基上脫去一個(gè)或者數(shù)個(gè)配糖基的次級(jí)皂
苷。 Ml具有良好的生理學(xué)以及藥理學(xué)活性，且活性優(yōu)于普通二醇組皂苷。目前對(duì)Ml的研究主要集中于抗腫瘤等方面，其可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖以及誘導(dǎo)腫瘤凋亡的作用，在韓國(guó)對(duì)Ml的臨床研究已經(jīng)進(jìn)入第二期。在抗糖尿病方面，GI研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Ml可以顯著增強(qiáng)胰島素的分泌功能，最新報(bào)道證實(shí)了二醇組皂苷和Ml對(duì)二型糖尿病小鼠都具有降血糖活性，其中Ml顯示出明顯較強(qiáng)活性。藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人參二醇組皂苷口服后進(jìn)入消化道中僅發(fā)生微量的氧化作用，當(dāng)?shù)竭_(dá)腸道時(shí)與腸道菌群相互作用，部分發(fā)生去糖基化作用生成人參次級(jí)皂苷Ml，部分Ml通過腸道絨毛吸收進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，再在肝臟中累積并且發(fā)生脂肪酸酯化，生成人參皂苷Ml脂肪酸衍生物EMl?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，EMl在肝臟中累積后部分進(jìn)入血液和淋巴循環(huán)系統(tǒng)，其在體內(nèi)的保留時(shí)間由此大大增加，并直接發(fā)揮出抗癌及抗糖尿病等多種生理學(xué)及藥理學(xué)活性；另一方面研究也顯示人參次級(jí)皂苷在經(jīng)過脂肪酸酯化后，其酯化衍生物對(duì)體細(xì)胞的毒理效應(yīng)照其前提明顯減弱。由此推測(cè)人參次級(jí)皂苷Ml的脂肪酸酯化是人體對(duì)人參二醇型皂苷的有效利用形式，同時(shí)也是人體對(duì)人參皂苷Ml的一種解毒機(jī)制。通過對(duì)人參二醇型皂苷在體內(nèi)的代謝路徑研究發(fā)現(xiàn)，在腸道中發(fā)生去糖基化的二醇型人參皂苷與在肝臟中發(fā)生脂肪酸酯化的人參次級(jí)皂苷Ml僅占少部分，大部分被排出了體外，生物利用率非常低?；谝陨涎芯?，本研究小組通過在體外模擬人參皂苷Ml脂肪酸酯化反應(yīng)，獲得的人參皂苷Ml短鏈脂肪酸單酯化合物具有很強(qiáng)的抗糖尿病作用。由此提示開發(fā)研究人參皂苷Ml輔助抗糖尿病產(chǎn)品成為一條合理的現(xiàn)代化中藥新藥開發(fā)思路。經(jīng)檢索未見上述人工合成的產(chǎn)物及其抗糖尿病文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種人參皂苷Ml正丁酸酯，為一種新的具有藥用價(jià)值的人參皂苷Ml的單酯類化合物。本發(fā)明提供了人參皂苷Ml正丁酸酯的合成方法，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)量高，雜質(zhì)少，底物反應(yīng)完全。本發(fā)明進(jìn)一步提供了以人參皂苷Ml正丁酸酯為活性成分的藥物組合物，用于抗糖尿病的醫(yī)用用途。本發(fā)明的人參皂苷Ml正丁酸酯經(jīng)過體內(nèi)外相結(jié)合的藥理活性篩選，對(duì)于一型糖尿病和二型糖尿病均有效。本發(fā)明公開的人參皂苷Ml正丁酸酯(以下簡(jiǎn)稱η-ΒΜ1)，具有以下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種人參皂苷Ml正丁酸酯，具有以下結(jié)構(gòu)式
2.一種人參皂苷Ml正丁酸酯制備方法，包括以下步驟 取I. Og的Ml溶于150-300mL溶劑四氫呋喃(THF)中，充分溶解，向反應(yīng)液中依次加入5-10mg/mL催化劑4-二甲氨基吡啶(DMAP)的THF溶液10_15mL，孵化3_5min后再向體系中緩慢加入正定酸酐(n-Butyric anhydride )500-600 mg,反應(yīng)O. l_lh ;反應(yīng)結(jié)束后濃縮反應(yīng)液，干物質(zhì)用乙酸乙酯溶解，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，減壓回收乙酸乙酯，得到干物質(zhì)；干物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析、C-18反相硅膠柱層析分離手段純化得人參皂苷Ml正丁酸酯。
3.人參皂苷Ml正丁酸酯及其組合物在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種人參皂苷M1正丁酸酯，為一種新化合物，分子式為C40H69O9，分子量為692；本發(fā)明還公開該化合物的制備方法及其抗糖尿病醫(yī)藥用途，具有抗糖尿病生理活性，可用于預(yù)防、治療以及輔助治療糖尿病。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102942610SQ20121048374
公開日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2012年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月26日
發(fā)明者鄭毅男, 徐玉林, 劉文叢, 李偉, 李慧萍, 李永娟 申請(qǐng)人:吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)