專利名稱：治療眼底病的眼用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種眼用制劑，具體地說(shuō)，是一種治療眼底病的眼用制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
眼底病包括了視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、視神經(jīng)及玻璃體的炎癥、腫瘤、各類血管的病變、各種變性疾病及多系統(tǒng)疾病引起的眼部病變，不僅種類繁多，而且對(duì)視功能損害較大，一種常見(jiàn)危害性大的眼科疾病。目前常見(jiàn)而又嚴(yán)重影響視功能的眼底疾病有老年性黃斑病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變等。老年黃斑變性(aging macular degeneration, AMD)是最嚴(yán)重?fù)p害老年人視功能的眼病之一。調(diào)查顯示AMD的患病率約為4. 9% 8.4%，隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率亦明顯地增高，年齡在70歲以上患病率可達(dá)40%。其發(fā)病機(jī)制可能與慢性光損害、基因突變、黃斑區(qū)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的硬化和損害、視網(wǎng)膜色素上皮衰老、亞臨床炎癥和各種血管生長(zhǎng)因子增多(如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等)等因素有關(guān)。研究證實(shí)適當(dāng)服用抗氧化劑和鋅劑可以延緩AMD的發(fā)生和發(fā)展。臨床上主要采用以下方法治療AMD :中醫(yī)中藥治療；激光治療；抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；手術(shù)治療。視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RV0)是一種常見(jiàn)的眼底血管性疾病，包括視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRV0)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion, BRV0)。RVO患者視力損害的主要并發(fā)于黃斑水腫和視網(wǎng)膜新生血管引起的玻璃體積血及出現(xiàn)新生血管性青光眼。臨床上主要采用以下方法治療RVO :病因和抗血栓治療，抗凝劑(如肝素)、纖維蛋白溶解劑(如尿激酶、鏈激酶等)低分子右旋醣酐等，視神經(jīng)部位中央靜脈減壓術(shù)，全身用皮質(zhì)類固醇治療，復(fù)方血栓通和活血化瘀中藥，全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(PRP)，激光治療，動(dòng)、靜脈鞘切開(kāi)術(shù)，視神經(jīng)鞏膜環(huán)切開(kāi)術(shù)。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病主要致盲的并發(fā)癥。DR的患病率是隨著糖尿病病程的增長(zhǎng)而增加的，我國(guó)的住院調(diào)查顯示糖尿病患者DR的患病率已達(dá)15 % 25 %。多數(shù)認(rèn)為DR發(fā)生和發(fā)展與高血糖引起一系列的生化改變及細(xì)胞增殖調(diào)控失常有關(guān)。臨床上主要采用以下方法治療DR :全身治療，視網(wǎng)膜激光光凝，玻璃體切割手術(shù)。七葉阜苷鈉是從七葉樹(shù)科植物天師粟(Aesculus Wilsonii Rehd)的干燥成熟種子中提取的一種含酯鍵的三萜皂苷，為抗?jié)B出及增加靜脈張力藥，具有消腫、抗炎和改善血液循環(huán)的作用。其在水中易溶，在乙醇中微溶，在稀鹽酸溶液中極微溶解。作用機(jī)制是能夠促進(jìn)皮質(zhì)醇類化合物的分泌，使皮質(zhì)醇類化合物分泌增強(qiáng)，可的松的血液濃度增高，從而起抗炎作用；增加前列腺素F2ci的分泌，而起抗?jié)B出作用；促使靜脈組織選擇性釋放前列腺素F2a，而起增加靜脈張力作用，并具有促進(jìn)淋巴回流作用；并能清除體內(nèi)自由基，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞和其他組織細(xì)胞的損害；改善組織微循環(huán)，消除細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞水腫和擴(kuò)張動(dòng)脈，改善微循環(huán)功能，從而改善組織缺血、缺氧；促進(jìn)靜脈組織選擇性釋放PGF2ci而增加靜脈張力，加快靜脈血回流；并有保護(hù)血管壁的作用。臨床上，已有研究者單用七葉皂苷鈉或與其他藥物聯(lián)用治療中心性漿液性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變、眼底出血、眼球鈍挫傷、視神經(jīng)損傷，白內(nèi)障等眼底疾病。黑龍江省富錦市中心醫(yī)院眼科于2006年I月至2009年12月應(yīng)用七葉皂苷鈉聯(lián)合銀杏達(dá)莫，靜脈滴注治療中心滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎41例，痊愈15例，顯效17例，好轉(zhuǎn)6例，無(wú)效3例，總有效率為92. 68%。[1]靜脈滴注治療中心滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎41例，痊愈15例，顯效17例，好轉(zhuǎn)6例，無(wú)效3例，總有效率為92. 68%。天津市腦系科中心醫(yī)院眼科2000年11月 2002年4月
使用七葉皂苷鈉靜脈滴注治療眼瞼血腫和視網(wǎng)膜震蕩患者，療效比地塞米松組明顯加快。七葉皂苷鈉靜脈滴注不良反應(yīng)臨床報(bào)道較多，主要不良反應(yīng)有過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克，致肝損害、血尿和急性腎功能衰竭、心動(dòng)過(guò)緩、靜脈疼痛和靜脈炎等。應(yīng)用眼用制劑，藥物可直達(dá)病灶，減少藥物使用量，減少肝腎藥物蓄積，降低藥物毒性；避免接觸黏膜、肌肉組織，減少不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種七葉皂苷鈉的眼用制劑用于治療眼底病，具有治療風(fēng)險(xiǎn)小，療效確切快速，使用方便，生物效應(yīng)維持時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣的該治療眼底病的眼用制劑，包括下述質(zhì)量百分比的組分
七葉皂苷鈉0.05~0.5%
緩沖液0~4% 黏度調(diào)節(jié)劑0.05~1%
滲透壓調(diào)節(jié)劑0~2%
輔料0~1%
余量為注射用水本發(fā)明的眼用制劑的優(yōu)選方案，包括下述質(zhì)量百分比的組分
七葉皂苷鈉0.1~0.2%
緩沖液1~2.5%
黏度調(diào)節(jié)劑0.1~0.5%
滲透壓調(diào)節(jié)劑0.2 1%
輔料0.2 0.8%
余量為注射用水進(jìn)一步的，上述的治療眼底病的眼用制劑，所述的緩沖液為硼酸/硼砂緩沖液或者乙酸/乙酸鈉緩沖液或者磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉緩沖液或者碳酸鈉/碳酸氫鈉緩沖液的其中之一。進(jìn)一步的，上述的治 療眼底病的眼用制劑，所述的黏度調(diào)節(jié)劑為玻璃酸鈉或者甲基纖維素或者卡波姆或者羥乙基纖維素或者羧甲基纖維素或者聚乙烯醇或者羧甲基纖維素或者硫酸軟骨素或羥丙基甲基纖維素的其中之一或它們的任意組合。進(jìn)一步的，上述的治療眼底病的眼用制劑，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或者氯化鉀或者葡萄糖或者磷酸鹽或者枸櫞酸鹽的其中之一或它們的任意組合。進(jìn)一步的，上述的治療眼底病的眼用制劑，所述的輔料為鹽酸或者磷酸或者乙酸或者硫酸或者枸櫞酸或者氫氧化鈉或者氫氧化鉀或者殼聚糖或者甘油或者聚乙二醇或者聚山梨醇酯80或者乙二胺四乙酸鈉或者檸檬酸或者泊洛沙姆或者聚乙烯吡咯烷酮或者透明質(zhì)酸鈉的其中之一或它們的任意組合。更進(jìn)一步的，上述的治療眼底病的眼用制劑，所述的眼用制劑，的制劑為滴眼劑或眼用凝膠劑；pH值為6. 0 8.0。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)I、治療眼底病的眼用制劑，所述的眼底病為中心性漿液性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變、眼底出血、眼球鈍挫傷、視神經(jīng)損傷，白內(nèi)障等病癥，應(yīng)用范圍廣。2、本發(fā)明具較好的角膜滲透能力，延長(zhǎng)與角膜組織的接觸時(shí)間，降低病患使用頻率，避免血藥濃度的劇烈變化，安全性高。3、本發(fā)明未添加有安全隱患的防腐劑，安全、無(wú)刺激性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不夠成對(duì)本發(fā)明的任何限制，任何人在本發(fā)明權(quán)利要求范圍內(nèi)所做的有限次的修改，仍在本發(fā)明的權(quán)利要求保護(hù)范圍內(nèi)。實(shí)施例I
七葉皂苷鈉0.5g
硼酸30g
硼砂IOg
氯化鈉20g
注射用水個(gè):1000ml(I)取已滅菌(180°C下2小時(shí))的七葉皂苷鈉O. 5g，加注射用水適量，溶解得溶液a ；(2)取硼酸30g，加入注射用水適量，加熱溶解得溶液b ；(3)取硼砂10g，加注射用水適量溶解得溶液c ；(4)將a、b、c混勻，加氯化鈉20g，加注射用水至1000ml，用O. 22Mm濾過(guò)，分裝，滅
菌，即得本發(fā)明滴眼液。
實(shí)施例2
七葉皂苷鈉5g
磷酸二氫鈉12g
磷酸氫二鈉ISg
羥丙基甲基纖維素IOg
甘油IOg· 注射用水至IOOOmI(I)取已滅菌(180°C下2小時(shí))的七葉皂苷鈉5g，加注射用水適量溶解得溶液a ;(2)取磷酸二氫鈉12g，加入注射用水適量，加熱溶解得溶液b ；(3)取磷酸氫二鈉18g，加注射用水適量溶解得溶液c ；(4)取甘油IOg加入水適量，再加羥丙甲基纖維素10g，研磨均勻，放置一段時(shí)間后，加入溶液b、c，自然潤(rùn)漲得凝膠d;(5)將溶液a加入凝膠d中，攪拌，加注射用水至1000ml，用O. 22Mm濾過(guò)，分裝，滅菌，即得本發(fā)明滴眼液。實(shí)驗(yàn)例3
七葉皂苷鈉2g
玻璃酸鈉O. 5g
氯化鈉7g
注射用水至IOOOml(I)取已滅菌(180°C下2小時(shí))的七葉皂苷鈉2g和氯化鈉7g，加注射用水適量溶解，得溶液a ;(2)玻璃酸鈉加適量注射用水溶解完全，得溶液b ；(3)將溶液a與溶液b混合均勻，加注射用水至1000ml，用O. 22 μ m濾過(guò)，分裝，滅菌，即得本發(fā)明滴眼液。實(shí)施例4
七葉皂苷鈉2.5g
卡波姆2g
聚乙烯醇3g
透明質(zhì)酸鈉Ig
枸櫞酸適量
注射用水至IOOOml
(I)取已滅菌(180°C下2小時(shí))的七葉皂苷鈉2. 5g，加注射用水適量溶解得溶液a ；(2)取卡波姆2g、聚乙烯醇3g，加適量注射用水，使其充分溶脹，得溶液b ;(3)將溶液a加入凝膠d中，攪拌，加入透明質(zhì)酸鈉lg，加注射用水至800ml左右，混合均勻，加枸櫞酸適量調(diào)節(jié)PH至7-8，繼續(xù)加注射用水至1000ml，用O. 22Mm濾過(guò)，分裝，滅菌，即得本發(fā)明眼用凝膠劑。實(shí)施例5
七葉皂苷鈉3g
硼酸IOg
硼砂IOg
聚乙烯吡咯烷酮Ig
泊洛沙姆8g
氫氧化鈉適量
注射用水yAlOOOmI(I)取已滅菌(180°C下2小時(shí))的七葉皂苷鈉3g，加注射用水適量溶解得溶液a ;(2)取硼酸10g，加入注射用水適量，加熱溶解得溶液b ；(3)取硼砂10g，加注射用水適量溶解得溶液c ；(4)取聚乙烯吡咯烷酮lg，加適量注射用水溶解，使其充分溶脹，得溶液d;(5)將溶液a加入凝膠d中，攪拌，加入泊洛沙姆8g，加注射用水至800ml，混合均勻，加氫氧化鈉適量調(diào)節(jié)pH至7-8，繼續(xù)加注射用水至1000ml，用O. 22Mm濾過(guò)，分裝，滅菌，即得本發(fā)明眼用凝膠劑。實(shí)驗(yàn)例I局部用藥刺激性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物新西蘭兔，體重2. 5kg左右，雌雄各半。I.本發(fā)明滴眼劑單次給藥對(duì)家兔眼刺激性試驗(yàn)選用體重為2. O 2. 5kg家兔8只，分為2組，即本發(fā)明滴眼劑組及空白對(duì)照組，每組4只。試驗(yàn)前24小時(shí)內(nèi)對(duì)家兔雙眼進(jìn)行檢查，有眼睛刺激癥狀、角膜缺陷和結(jié)膜損傷的動(dòng)物不能用于試驗(yàn)。每組每只家兔左、右側(cè)雙眼均給藥。本發(fā)明滴眼劑組動(dòng)物左、右眼滴入受試藥滴眼劑各O. 1ml，然后輕合眼瞼10秒；空白對(duì)照組每只家兔左、右眼滴入注射用生理鹽水各O. Iml0給藥后1、2、4、24、48和72小時(shí)用裂隙對(duì)家兔眼部進(jìn)行檢查，觀察角膜、虹膜有無(wú)異常；結(jié)膜有無(wú)充血、水腫等現(xiàn)象。結(jié)果顯示單次給藥，家兔均未見(jiàn)眼結(jié)膜、角膜、眼險(xiǎn)有充血、水腫等現(xiàn)象，表明本發(fā)明滴眼劑單次給藥，對(duì)兔眼未見(jiàn)有刺激性反應(yīng)。2.本發(fā)明滴眼劑多次給藥對(duì)家兔眼刺激性試驗(yàn)·
選用體重為2. O 2. 5kg家兔8只，分為2組，即本發(fā)明滴眼劑組及空白對(duì)照組，每組4只。試驗(yàn)前24小時(shí)內(nèi)對(duì)家兔雙眼進(jìn)行檢查，有眼睛刺激癥狀、角膜缺陷和結(jié)膜損傷的動(dòng)物不能用于試驗(yàn)。每組每只家兔左、右側(cè)雙眼均給藥。本發(fā)明滴眼劑組動(dòng)物左、右眼滴入受試藥各O. 1ml，然后輕合眼瞼10秒；空白對(duì)照組每只家兔左、右眼滴入注射用生理鹽水各O. lml。每天給藥4次，連續(xù)給藥14天。每天給藥前以及最后一次給藥后1、2、4、24、48和72小時(shí)用裂隙對(duì)家兔眼部進(jìn)行檢查，觀察角膜、虹膜有無(wú)異常；結(jié)膜有無(wú)充血、水腫等現(xiàn)象。結(jié)果顯示多次給予本發(fā)明滴眼劑進(jìn)行滴眼未見(jiàn)有刺激性反應(yīng)，說(shuō)明其臨床用藥方法安全。實(shí)驗(yàn)例2對(duì)家兔視網(wǎng)膜靜脈阻塞的治療作用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物新西蘭兔，體重2. 5kg左右，雌雄各半。實(shí)驗(yàn)前排除全 身性病變，雙眼屈光介質(zhì)和眼底檢查均正常。動(dòng)物模型及給藥方法參照文獻(xiàn)方法建立家兔實(shí)驗(yàn)性視網(wǎng)膜靜脈阻塞模型。向家兔滴美多麗滴眼液(O. 5%托比卡胺+0. 5%鹽酸去氧腎上腺素)雙眼散瞳，左耳緣靜脈注射25%烏拉坦4 ml/kg麻醉動(dòng)物，I %丁卡因表面麻醉兔角膜。自耳緣靜脈快速注射20%熒光素鈉注射液(O. 3ml/kg)后立即固定兔于裂隙燈前，安置三面鏡。激光器指示光斑定位于視盤(pán)雙側(cè)的靜脈，用倍頻Nd =YAG激光(波長(zhǎng)532nm，能量750mw，光斑直徑lOOMm，曝光時(shí)間O. I s)對(duì)視盤(pán)邊緣的視網(wǎng)膜主干靜脈進(jìn)行照射，照射時(shí)應(yīng)從遠(yuǎn)端向近端照射，照射距離長(zhǎng)約1PD，以血管明顯變白變細(xì)，以及有明顯的遠(yuǎn)端靜脈擴(kuò)張時(shí)停止。將家兔隨機(jī)分為2組，每組病變的兔眼數(shù)不少于10只眼，試驗(yàn)組給予本發(fā)明眼用制劑，每日4次，每次2滴，連續(xù)7d，停藥后繼續(xù)觀察3d，空白組不給予任何藥物。表I本發(fā)明眼用制劑對(duì)兔視網(wǎng)膜靜脈阻塞的治療作用
權(quán)利要求
1.一種治療眼底病的眼用制劑，其特征在于，包括下述質(zhì)量百分比的組分 七葉皂苷鈉0.05~0.5% 緩沖液0~4% 黏度調(diào)節(jié)劑0.05 1% 滲透壓調(diào)節(jié)劑0~2% 輔料0~1%余量為注射用水
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療眼底病的眼用制劑，其特征在，包括下述質(zhì)量百分比的組分 七葉皂苷鈉0.1~0.2% 緩沖液1~2.5% 黏度調(diào)節(jié)劑0.1~0.5% 滲透壓調(diào)節(jié)劑0.2~1% 輔料0.2~0.8%余量為注射用水
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2任一所述的治療眼底病的眼用制劑，其特征在于，所述的緩沖液為硼酸/硼砂緩沖液或者乙酸/乙酸鈉緩沖液或者磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉緩沖液或者碳酸鈉/碳酸氫鈉緩沖液的其中之一。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2任一所述的治療眼底病的眼用制劑，其特征在于，所述的黏度調(diào)節(jié)劑為玻璃酸鈉或者甲基纖維素或者卡波姆或者羥乙基纖維素或者羧甲基纖維素或者聚乙烯醇或者羧甲基纖維素或者硫酸軟骨素或羥丙基甲基纖維素的其中之一或它們的任意組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2任一所述的治療眼底病的眼用制劑，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或者氯化鉀或者葡萄糖或者磷酸鹽或者枸櫞酸鹽的其中之一或它們的任意組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2任一所述的治療眼底病的眼用制劑，其特征在于，所述的輔料為鹽酸或者磷酸或者乙酸或者硫酸或者枸櫞酸或者氫氧化鈉或者氫氧化鉀或者殼聚糖或者甘油或者聚乙二醇或者聚山梨醇酯80或者乙二胺四乙酸鈉或者檸檬酸或者泊洛沙姆或者聚乙烯吡咯烷酮或者透明質(zhì)酸鈉的其中之一或它們的任意組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療眼底病的眼用制劑，其特征在于，所述的眼用制劑，的制劑為滴眼劑或眼用凝膠劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療眼底病的眼用制劑，其特征在于，所述的眼用制劑的PH值為6. 0 8.0。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種治療眼底病的眼用制劑，旨在提供一種用于治療眼底病，具有治療風(fēng)險(xiǎn)小，療效確切快速，使用方便，生物效應(yīng)維持時(shí)間長(zhǎng)的眼用制劑；其技術(shù)要點(diǎn)包括下述質(zhì)量百分比的組分七葉皂苷鈉0.05~0.5%；緩沖液0~4%；黏度調(diào)節(jié)劑 0.05~1%；滲透壓調(diào)節(jié)劑 0~2%；輔料0~1%；余量為注射用水；屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
文檔編號(hào)A61P27/12GK102920722SQ201210485239
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月23日
發(fā)明者吳智南, 招翠微, 梁福堯, 周小忠, 鐘瑜 申請(qǐng)人:廣州花海藥業(yè)股份有限公司