苯并五元氮雜環(huán)基哌啶衍生物、其制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種苯并五元氮雜環(huán)基哌啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法，還涉及包含該衍生物的藥物組合物以及其在制備血管舒張藥物中的用途其中R1、R2、Y、A、B如說(shuō)明書(shū)中所定義。
【專利說(shuō)明】苯并五元氮雜環(huán)基哌啶衍生物、其制備方法及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種苯并五元氮雜環(huán)基哌啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法，還涉及包含該衍生物的藥物組合物以及其在制備血管舒張藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]目前臨床上存在多類可以舒張血管的藥物，例如，α!受體阻斷劑類藥物，包括哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪等，這些藥物有明顯的首劑量效應(yīng)或體位性低血壓，從而限制了該類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用；Ca2+通道阻斷劑，現(xiàn)有藥物包括氨氯地平、硝苯地平、非洛地平等，這類藥物目前在臨床上廣泛應(yīng)用，但其同時(shí)也存在抑制心臟的風(fēng)險(xiǎn)。
[0003]因此，仍然需要開(kāi)發(fā)新的血管舒張藥物，以期提高藥效，減少耐藥性或者使其毒副作用更小，以盡量滿足臨床上不同患者的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供了式(I)苯并五元氮雜環(huán)基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.式(1)苯并五元氮雜環(huán)基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽:

2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、草酰乙酸鹽、乙磺酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽或羥乙磺酸鹽；優(yōu)選地，所述鹽含有結(jié)晶水，優(yōu)選為0.5-3分子的結(jié)晶水。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述芳香族基團(tuán)為苯基、萘基、雜原子選自隊(duì)3、0的苯并五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，或五元或六元不飽和雜環(huán)；優(yōu)選為苯基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基、喹噁啉基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；更優(yōu)選為苯基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或喹噁啉基；特別優(yōu)選為苯基、苯并異噁唑基；優(yōu)選地，當(dāng)所述芳香族基團(tuán)為苯并異噁唑基時(shí)，八為~ ；或 所述脂肪族環(huán)狀基團(tuán)為五元或六元飽和環(huán)烴基，或雜原子選自隊(duì)3、0的五元或六元飽和雜環(huán)基；優(yōu)選為環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、哌啶基或哌嗪基；更優(yōu)選為環(huán)己基、哌啶基或哌嗪基；特別優(yōu)選為環(huán)己基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中％為'、⑶、烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素原子取代的1-0；烷基或1-0；烷氧基、(^)、000?或⑶0(? ；更優(yōu)選地，％為1 ？、01、(1)(?、烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；再更優(yōu)選地，R3為H、F、Cl、CN、CF3> CH3> OCH3 或 COCH3 ;特別優(yōu)選地，H、F、Cl, CF3> CH3 或 OCH3 ;最優(yōu)選地，R3 為 H 或 CF3 ;當(dāng)R3為多取代基團(tuán)時(shí)，R3獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CH0、CO (C1-C6烷基)、COO (C1-C6 烷基)、N02、NH2、NH (C1-C6 烷基)、SH、S (C1-C6 烷基)、-SO (C1-C6 烷基)或-SO2 (C1-C6烷基)，上述基團(tuán)中烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為H、F、Cl、Br、CN、烷基部分任選被1_3個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、CHO、COCH3或COOCH3 ;更優(yōu)選地，R2為H、F、Cl、CN、CH0、C0CH3、COOCH3或者烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；再更優(yōu)選地，R2 為 H、F、Cl、CN、CF3> CH3> OCH3> CHO、COCH3 或 COOCH3 ;特別優(yōu)選地，R2 為 H、F、Cl、CN、CH3> OCH3或CHO ;最優(yōu)選地，R2為H或OCH3 ;當(dāng)R2為多取代基團(tuán)時(shí)，R2獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、CHO、CO (C1-C6 烷基)、COO (C1-C6 烷基)、N02、NH2、NH(C1-C6烷基),SH,S (C1-C6烷基)、-SO (C1-C6烷基)或-SO2 (C1-C6烷基)，上述基團(tuán)中烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為未取代的含2-8個(gè)碳的飽和烴基，或者，其中I個(gè)碳原子被氧或硫替代的未取代的含2-8個(gè)碳的飽和烴基，例如-Cm烷基-O-;優(yōu)選Y為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、氧基亞甲基、氧基亞乙基、氧基亞丙基、氧基亞丁基、氧基亞戊基、氧基亞己基、氧基亞庚基、亞甲基氧基、亞乙基氧基、亞丙基氧基、亞丁基氧基、亞戊基氧基、亞己基氧基或亞庚基氧基；更優(yōu)選地，Y為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞甲基氧基、亞乙基氧基、亞丙基氧基、亞丁基氧基、亞戊基氧基、亞己基氧基或亞庚基氧基；再更優(yōu)選地，Y為亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞乙基氧基或亞丙基氧基；特別優(yōu)選地，Y為亞乙基、亞丙基、亞丁基或亞丙基氧基；最優(yōu)選地，Y為亞丙基或亞丁基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中 R1代表被R3單取代的芳香族基團(tuán)，其中 所述芳香族基團(tuán)優(yōu)選為苯基或苯并異噁唑基；優(yōu)選地，當(dāng)所述芳香族基團(tuán)為苯并異噁唑基時(shí)，A為N;
R3 為 H 或 CF3 ; A、B分別獨(dú)立代表CH或N ;優(yōu)選地，A、B均代表N ； R2代表H或OCH3 ； Y代表亞丙基或亞丁基。
8.權(quán)利要求1-7的化合物的制備方法: 方案(一) 包括 在10-150°C的溫度下，使化合物
9.一種包含權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽任選與一種或多種可藥用賦形劑或其他血管平滑肌痙攣活性組分一起的藥物組合物。
10.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求9的組合物在制備血管舒張藥物中的用途，優(yōu)選在制備預(yù)防、緩解或治療受試者與血管持續(xù)高壓、血管病理性收縮或血管痙攣相關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途，更優(yōu)選在制備治療高血壓、心力衰竭、心絞痛、冠心病、由血管痙攣引起的腦缺血性疾病，心肌缺血性疾病、休克、腎缺血、由腎血管痙攣引起的腎功能 低下和外周血管痙攣性疾病的藥物中的用途，更優(yōu)選在制備一種具有0受體拮抗(特別是選擇性\受體拮抗〉、和通道阻斷雙重作用的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P9/04GK103833730SQ201210486619
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月26日
【發(fā)明者】周延, 張麗榮, 周杰, 周欣 申請(qǐng)人:遼寧貝雷生物制藥有限公司