專利名稱：一種用于治療精神分裂癥藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，特別是涉及一種用于治療精神分裂癥藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
精神分裂癥(schizophrenia)是一種常見的精神病，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球精神分裂癥的終身患病率大概為3.8%。-8. 4%。，美國的研究，終身患病率高達(dá)13%。；我國1994年調(diào)查數(shù)據(jù)，城市地區(qū)患病率7. 11%。，農(nóng)村4. 26%。。精神分裂癥病因復(fù)雜，尚末完全闡明。多起病于青壯年，表現(xiàn)為感知、思維、情感、意志行為等多方面障礙，精神活動與周圍環(huán)境和內(nèi)心體驗(yàn)不協(xié)調(diào)，脫離現(xiàn)實(shí)。一般無意識障礙和明顯的智能障礙，可有注意、工作記憶、抽象思維和信息整合等方面認(rèn)知功能損害。病程多遷延，反復(fù)發(fā)作，部分患者發(fā)生精神活動 衰退和不同程度社會功能缺損。與很多其他科疾病不同，由于精神分裂癥目前病因未完全闡明，至今還沒有確切的實(shí)驗(yàn)室檢查或者化驗(yàn)結(jié)果支持臨床進(jìn)行診斷，作為診斷依據(jù)。一些量表的評估和實(shí)驗(yàn)室檢查，可作為醫(yī)生輔助診斷和確定嚴(yán)重程度參考，并可作為鑒別診斷的依據(jù)，不能作為確切的診斷依據(jù)。診斷的確定仍然要靠病史，結(jié)合精神癥狀以及病程進(jìn)展的規(guī)律。如果沒有明顯原因，表現(xiàn)出上述感知覺、思維、情感、意志行為等多方面障礙，精神活動自身內(nèi)部及與外界環(huán)境不協(xié)調(diào)，持續(xù)一定的時(shí)間，對異常的表現(xiàn)沒有認(rèn)識，要高度懷疑精神疾病的可能。
目前在臨床上常用的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)-第三版(CCMD-3)，精神疾病的國際分類法系統(tǒng)(I⑶-10)，美國分類法系統(tǒng)(DSM- IV )。①早發(fā)現(xiàn)，早治療；②藥物治療可以緩解絕大部分癥狀，抗精神病藥物治療應(yīng)作為首選的治療措施，藥物治療應(yīng)作為治療中重要的組成部分治療時(shí)需足量、足療程，并積極進(jìn)行全病程治療；④精神分裂癥治療是長期治療，藥物選擇考慮癥狀、副反應(yīng)、個體耐受性，同時(shí)考慮經(jīng)濟(jì)承受能力和可獲得性藥物的劑量應(yīng)個體化，并隨不同的治療階段進(jìn)行調(diào)整；⑥患者會面臨心理和社會問題，是疾病表現(xiàn)的一部分，也是病后的心理應(yīng)激反應(yīng)，通常要進(jìn)行心理社會的干預(yù)；⑦家庭對患者的治療、康復(fù)起著非常重要的作用，家屬需要了解疾病知識，支持患者治療，幫助選擇正確的治療途徑；⑧精神分裂癥治療是長期治療，患者和家屬一定要掌握疾病的自我管理技能，防止反復(fù)發(fā)作，維持病情的長期穩(wěn)定；⑨患者、家屬、醫(yī)務(wù)工作者建立良好的治療聯(lián)盟，共同應(yīng)對疾病。精神分裂癥發(fā)病病因和機(jī)理尚未明了，本病的預(yù)防主要是早期發(fā)現(xiàn)、早期治療、預(yù)防復(fù)發(fā)和防止發(fā)展精神殘疾。不良的社會應(yīng)激因素可以誘發(fā)本病發(fā)病和復(fù)發(fā)，應(yīng)注意學(xué)會調(diào)整自己的心態(tài)，提高適應(yīng)能力?？咕癫∷幘S持治療，對防止復(fù)發(fā)和再住院起著非常重要的作用，應(yīng)定期復(fù)查，堅(jiān)持服用精神病藥物維持治療。注意社會功能鍛煉，防止功能衰退和精神殘疾。由于精神分裂癥治療是長期的治療，患者和家屬需要掌握疾病的自我管理技能，盡可能長期維持病情穩(wěn)定。本發(fā)明所述產(chǎn)品在穩(wěn)定性好，患者順應(yīng)性好。便于服用，易保存，便于運(yùn)輸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種用于治療精神分裂癥藥物組合物及其制備方法，它能克服目前市場已有產(chǎn)品的缺點(diǎn)，并具有效果好，安全性高、質(zhì)量穩(wěn)定可控、易保存，便于運(yùn)輸。本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種用于治療精神分裂癥藥物組合物，其特征在于它含有的原料藥成分及其重量配比為布南色林0. 01-0. 05%、防腐劑0. 01-0. 08%、矯味劑
0.1_15%、溶劑補(bǔ)足至100%。所述的一種用于治療精神分裂癥藥物組合物有兩種規(guī)格分別是2mg、4mg。所述的一種用于治療精神分裂癥藥物組合物的制備方法是通過以下步驟實(shí)現(xiàn)
a)組成
布南色林0. 01-0. 05%、防腐劑0. 01-0. 08%、矯味劑0. 1_15%、溶劑補(bǔ)足至100% ；
b)將溶劑加熱到5(T90°C，加入上述配方量的布南色林，攪拌使充分溶解；
c)將步驟b)中溶液放涼至室溫，加入上述配方量的防腐劑和矯味劑，攪拌使充分溶
解；
d)用溶劑補(bǔ)足至100%;
e)灌裝,封口；
f)濕熱滅菌，即可。所述的溶劑為蒸餾水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基亞砜、脂肪油、液體石蠟中的一種或兩種以上混合物。所述防腐劑為對羥基甲酯、對羥基乙酯、對羥基丙酯、對羥基丁酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸中的一種或兩種以上混合物。所述的矯味劑為蔗糖、阿斯巴甜、糖精鈉、枸櫞酸、香精中的一種或兩種以上混合物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是涉及一種用于治療精神分裂的口服液，口服液具有服用劑量小、吸收較快、輔料配比合理，臨床使用安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定可控，患者順應(yīng)性好易于服用，便于貯藏、運(yùn)輸、攜帶。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但是不作為對本發(fā)明的限制。本實(shí)施例中沒有詳細(xì)敘述的部分是采用現(xiàn)有技術(shù)，和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或公知手段。實(shí)施例I
一種用于治療精神分裂癥藥物組合物是采用以下步驟制成的
a)配方
布南色林2g
尼泊金乙酯3g
鹿糖800g
蒸餾水加至10000ml
制成1000瓶，每瓶10ml。規(guī)格2mg:10mlb)取蒸餾水適量加熱到5(T9(TC，加入上述重量布南色林，攪拌使充分溶解；
c)將步驟b)中溶液放涼至室溫，加入上述重量的尼泊金乙酯和蔗糖，攪拌使充分溶
解；
d)用蒸餾水補(bǔ)足至IOOOOml；
e)灌裝,封口；
f)濕熱滅菌，即可。實(shí)施例2
一種用于治療精神分裂癥藥物組合物是采用以下步驟制成的
a)配方
布南色林4g
尼泊金乙酯3g
鹿糖900g
蒸餾水加至10000ml
制成1000瓶,每瓶10ml。規(guī)格4mg:10ml
b)取蒸餾水適量加熱到5(T9(TC，加入上述重量布南色林，攪拌使充分溶解；
c)將步驟b)中溶液放涼至室溫，加入上述重量尼泊金乙酯和蔗糖，攪拌使充分溶解；
d)用蒸餾水補(bǔ)足至10000ml；
e)灌裝,封口；
f)濕熱滅菌，即可。實(shí)施例3
一種用于治療精神分裂癥藥物組合物是采用以下步驟制成的
a)配方
布南色林2g
苯甲酸鈉2g
阿斯巴甜40g
橘子香精50ml
蒸餾水加至10000ml
制成1000瓶，每瓶10ml。規(guī)格2mg:10ml
b)取蒸餾水適量加熱到5(T9(TC，加入上述重量布南色林，攪拌使充分溶解；
c)將步驟b)中溶液放涼至室溫，加入上述重量苯甲酸鈉和阿斯巴甜，攪拌使充分溶解，加入上述重量橘子香精混合均勻；
d)用蒸餾水補(bǔ)足至10000ml；
e)灌裝,封口；
f)濕熱滅菌，即可。實(shí)施例4
一種用于治療精神分裂癥藥物組合物是采用以下步驟制成的 a)配方
布南色林4g
苯甲酸鈉2g阿斯巴甜50g
橘子香精55ml
蒸餾水加至IOOOOml
制成1000瓶,每瓶10ml。規(guī)格4mg:10ml
b)取蒸餾水適量加熱到5(T9(TC，加入上述重量布南色林，攪拌使充分溶解；
c)將步驟b)中溶液放涼至室溫，加入上述重量苯甲酸鈉和阿斯巴甜，攪拌使充分溶解，加入上述重量橘子香精混合均勻；
d)用蒸餾水補(bǔ)足至10000ml；· e)灌裝,封口；
f)濕熱滅菌，即可。實(shí)施例5
一種用于治療精神分裂癥藥物組合物是采用以下步驟制成的
a)組成
布南色林 0. 01%
防腐劑0. 01%
矯味劑0. 1%
溶劑補(bǔ)足至100%
b)將溶劑加熱到5(T90°C，加入上述配方量布南色林，攪拌使充分溶解；
c)將步驟b)中溶液放涼至室溫，加入上述配方量的防腐劑和矯味劑，攪拌使充分溶
解；
d)用溶劑補(bǔ)足至規(guī)定量；
e)灌裝,封口；
f)濕熱滅菌，即可。其中防腐劑為苯甲酸；矯味劑為蔗糖；溶劑為蒸餾水。實(shí)施例6
一種用于治療精神分裂癥藥物組合物是采用以下步驟制成的
a)組成
布南色林 0. 05%
防腐劑0.08%
矯味劑15%
溶劑補(bǔ)足至100%
b)將溶劑加熱到5(T90°C，加入上述配方量的布南色林，攪拌使充分溶解；
c)將步驟b)中溶液放涼至室溫，加入上述配方量的防腐劑和矯味劑，攪拌使充分溶
解；
d)用溶劑補(bǔ)足至規(guī)定量；
e)灌裝,封口；
f)濕熱滅菌，即可。其中防腐劑為苯甲酸鈉矯味劑為蔗糖溶劑為蒸餾水 本發(fā)明的劑型為口服液。
上述實(shí)施例中所述的溶劑還可以是蒸餾水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基亞砜、脂肪油、液體石蠟中的一種或兩種以上混合物；所述防腐劑還可以是對羥基甲酯、對羥基乙酯、對羥基丙酯、對羥基丁酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸中的一種或兩種以上混合物；所述的矯味劑還可以是蔗糖、阿斯巴甜、糖精鈉、枸櫞酸、香精中的一種或兩種以上混合物。下面是本發(fā)明實(shí)施例用于精神分裂癥口服液的動物實(shí)驗(yàn)及治療精神分裂癥臨床觀察
一、實(shí)施例對精神分裂癥動物模型大鼠的記憶力和抗氧化酶的影響 I材料和方法
I.I材料
I.I. I試劑和溶液的配制及用法地卓西平馬來酸鹽(簡稱MK801，美國TOCRI公司生產(chǎn))溶解于含0. 9%的生理鹽水中，用稀釋法配成0. 6 mg/kg劑量的溶液，給大鼠進(jìn)行腹腔 注射.實(shí)施例I 口服液(規(guī)格2mg:10ml)按每日每克體重0.5ml用量，給大鼠分3次灌胃給藥。1.1.2動物分組實(shí)驗(yàn)動物為8周齡的wistar雄性大鼠，第四軍醫(yī)大學(xué)中心動物實(shí)驗(yàn)室提供，體重(250±50)g，將24只大鼠隨機(jī)分為3組，分別為對照組、模型對照組和治療組。I. I. 3精神分裂癥動物模型的建立用濃度為0. 6 mg/kg注射量為100uL/20g體重的MK801溶液給模型對照組和治療組大鼠左側(cè)腹腔注射。用注射量為100uL/20g體重的生理鹽水在對照組大鼠左側(cè)腹腔注射。3組各用8只大鼠，每日注射I次。I. 2 方法
I.2. I治療試驗(yàn)對照組，以100uL/20g體重的生理鹽水灌胃對照(即不建立精神分裂癥動物模型亦不給予治療)；模型對照組，以100uL/20g體重的生理鹽水灌胃對照(即建立精神分裂癥動物模型不給予治療)；治療組，實(shí)施例口服液(即建立精神分裂癥動物模型井給予治療)灌胃治療，各組8只。I. 2. 2主動回避反應(yīng)(AAR)采用爬桿反應(yīng)箱習(xí)得開始前3次訓(xùn)練時(shí)，信號燈亮5s后，再通以36伏交流電刺激大鼠，如果電擊后5 10s內(nèi)大鼠不爬到木桿上，則輕輕將大鼠放在木桿上。在以后的訓(xùn)練中，如果電擊5 IOs內(nèi)大鼠不爬到木桿上，則持續(xù)電擊30s, 30s內(nèi)仍不爬木桿則由實(shí)驗(yàn)者將大鼠放在木桿上。以后燈亮5s后大鼠自動爬木桿為AAR。如果大鼠爬到木桿上30s仍不下來，實(shí)驗(yàn)者輕輕將大鼠拿下來，每次訓(xùn)練間隔3(T60s，每天訓(xùn)練20次。以正確反應(yīng)率連續(xù)3大都在80%以上為習(xí)得標(biāo)準(zhǔn)。消退只給予燈光信號5s，不給電擊，觀察習(xí)得以后不同時(shí)
間AAR正確率的變化。1.2.3 一次性被動回避反應(yīng)(OPAR)將多功能條件反射箱平放在桌邊使跳板懸空，大鼠背對著門洞放在跳板上，大鼠找到門洞并進(jìn)入反應(yīng)箱后關(guān)閉門洞，并用適宜電壓電擊大鼠前爪，重復(fù)訓(xùn)練3次。24小時(shí)后再將大鼠背對門洞置于跳板上，同時(shí)開啟計(jì)時(shí)器，大鼠在跳板上停留的時(shí)間記為步入潛伏期(step through latent, STL),凡達(dá)到300s仍不進(jìn)入反應(yīng)箱均視為記憶保持良好。以此測試大鼠一次性被動回避反應(yīng)的記憶保持能力。1.2.4空間分辨記憶(SDM)采用8臂放射狀迷宮。訓(xùn)練前逐步限制大鼠的飲食，直到體重降至80%左右。首先讓大鼠適應(yīng)迷宮環(huán)境及食物位置(臂的遠(yuǎn)端)，正式實(shí)驗(yàn)時(shí)，將所有小門同時(shí)打開，當(dāng)大鼠進(jìn)入一臂后，立即關(guān)閉其它臂。如果此臂以前沒有進(jìn)去過，則記為正確。當(dāng)大鼠回到中心室時(shí)，關(guān)閉小門，IOs后進(jìn)行第二次測試。大鼠進(jìn)入所有的8臂或者時(shí)間過了 IOmin,則實(shí)驗(yàn)結(jié)束。記錄如下指標(biāo)操作錯誤的次數(shù)；不吃的次數(shù)(no-eating)；完成一次訓(xùn)練總的時(shí)間。訓(xùn)練5天，每天2次。1.2.5抗氧化酶的測定大鼠斷頭后，分離大鼠大腦皮質(zhì)、紋狀體、海馬和下丘腦，隨后進(jìn)行勻漿，去蛋白，去脂，制備懸液。測定各組織勻漿中SOD和CAT活性，按試劑盒說明書操作(試劑盒由南京建成生物工程研究所提供)。2 結(jié)果
2. I 3組大鼠AAR的比較3組大鼠經(jīng)過反復(fù)訓(xùn)練后，大鼠獲得記憶，從而做出逃避電 刺激的行為(即習(xí)得)。結(jié)果顯示，對照組和治療組與模型對照組相比，二者的習(xí)得率均明顯高于模型對照組，有顯著性差異P〈0. 01或P〈0. 05。3組大鼠的記憶隨著訓(xùn)練時(shí)間的延長，都有所增強(qiáng)，并且3組大鼠在同一時(shí)段的差異也一直存在，這一結(jié)果說明，精神分裂癥的動物模型存在著學(xué)習(xí)、記憶障礙，經(jīng)過實(shí)施例口服液的治療，學(xué)習(xí)、記憶能力有顯著性提高。3組大鼠對訓(xùn)練形成的記憶有一定的保持時(shí)間，一但記憶保持消失也即消退。其中對照組和治療組與模型組相比較，它們的消退慢于模型對照組，有顯著性差異P〈0. 01或P〈0. 05。也就是說，精神分裂癥動物模型的學(xué)習(xí)、記憶和保持存在障礙，通過實(shí)施例口服液的治療后能有顯著性改善。2. 2 3組大鼠的一次性被動回避反應(yīng)的差異大鼠的記憶力保持時(shí)間通常以步入潛伏期來表示，步入潛伏期越長，則記憶的保持時(shí)間愈長。本實(shí)驗(yàn)中，對照組和治療組大鼠與模型對照組相比較，步入潛伏期均長于模對組大鼠，2組之間存在顯著性差異P〈0. 01。本結(jié)果說明，精神分裂癥動物模型存在記憶保持障礙，實(shí)施例口服液能顯著改善精神分裂癥動物模型的記憶保持時(shí)間。2. 3 3組大鼠空間分辨記憶的差異迷宮試驗(yàn)是目前測定大鼠空間分辨記憶的主要放法之一，本試驗(yàn)中以錯誤的次數(shù)、不吃的次數(shù)和完成一次訓(xùn)練的總時(shí)間作為觀察指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)模型對照組大鼠3項(xiàng)觀察指標(biāo)均高于對照組和治療組，也即精神分裂癥動物模型存在空間分辨記憶障礙，經(jīng)實(shí)施例口服液治療后，其空間分辨記憶有所改善。2. 4 3組大鼠抗氧化酶含量的差異對照組大鼠的抗氧化酶含量明顯高于模對組，經(jīng)實(shí)施例口服液治療后，治療組的抗氧化酶含量明顯高于模對組大鼠的含量。二、實(shí)施例1-6與其他藥物治療精神分裂癥臨床比較觀察 I資料與方法
I.I 一般資料
選擇經(jīng)家屬同意接受治療的精神分裂癥患者180例，平均年齡33. 5歲。隨機(jī)分為治療組1-8、對照組，每組20例；各組患者年齡、性別、病情嚴(yán)重程度托方面比較無顯著差異。具有可比性(P>0. 05)。I. 2治療方法
對照組不服藥。治療組1-6用本發(fā)明實(shí)施例1-6藥物，每日三次，一次I瓶，14日為一療程。治療組7用斯貝格(江蘇恩華藥業(yè)集團(tuán)有限公司)飯前口服，初始劑量20mg/d，14天內(nèi)加到160mg/d ;治療組8用維思通(天津藥物研究院有限責(zé)任公司)，口服，初始劑量Img/d, 14天內(nèi)加到6mg/d。在治療過程中注意觀察患者的療效以及劑量并酌情增減藥量。I. 3療效評定標(biāo)準(zhǔn)使用副反應(yīng)量表和PANSS，分別在治療前和治療后的12周進(jìn)行評定。利用PANSS減分率評定療效，痊愈為> 75%顯著進(jìn)步為50% 74%，進(jìn)步為25% 49%，無效為< 25%?？傆行?(痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總?cè)藬?shù)χ100%.
2結(jié)果
I痊愈I進(jìn)步I無效I有效率_
-對照組 O 20 O 治療組I _9 7 4 80%
治療組2 8 9 3 85% 治療組3 _9 7 4 80%
治療組4 8 9 3 85%
治療組5 _8 9 3 85%
治療組6 9 7 4 80%
_治療組7 5 8 7 65%
治療組 8 |5 \1 |8 160% —
3討論
臨床研究表明該藥物的起效期間一般在I周左右，同時(shí)患者在治療過程中會出現(xiàn)不良反應(yīng)，嚴(yán)重程度均為輕度。患者在治療過程重會出現(xiàn)肝腎功能異常，患者無臨床表現(xiàn)，繼續(xù)服用藥物同時(shí)服用保肝藥物后，患者復(fù)查血液，臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常。但是相對于其他抗精神藥物，該藥物具有安全性、耐受性和依從性。此外，患者在口服實(shí)施例后應(yīng)立即服用食物或者與食物同服，可以增加吸收水平。綜上所述，本發(fā)明實(shí)施例具有療效肯定，副作用小等優(yōu)點(diǎn)，臨床療效滿意，值得推廣。
權(quán)利要求
1.一種用于治療精神分裂癥藥物組合物，其特征在于它含有的原料藥成分及其重量配比為布南色林O. 01-0. 05%、防腐劑O. 01-0. 08%、矯味劑O. 1_15%、溶劑補(bǔ)足至100%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于治療精神分裂癥藥物組合物，其特征是它有兩種規(guī)格分別是2mg、4mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于治療精神分裂癥藥物組合物，其特征是它的制備方法是通過以下步驟實(shí)現(xiàn) a)組成 布南色林O. 01-0. 05%、防腐劑O. 01-0. 08%、矯味劑O. 1_15%、溶劑補(bǔ)足至100% ； b)將溶劑加熱到5(T90°C，加入上述配方量的布南色林，攪拌使充分溶解； c)將步驟b)中溶液放涼至室溫，加入上述配方量的防腐劑和矯味劑，攪拌使充分溶解； d)用溶劑補(bǔ)足至100%; e)灌裝,封口； f)濕熱滅菌，即可。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種用于治療精神分裂癥藥物組合物，其特征是所述的溶劑為蒸餾水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基亞砜、脂肪油、液體石蠟中的一種或兩種以上混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種用于治療精神分裂癥藥物組合物，其特征是所述防腐劑為對羥基甲酯、對羥基乙酯、對羥基丙酯、對羥基丁酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸中的一種或兩種以上混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種用于治療精神分裂癥藥物組合物，其特征是所述的矯味劑為蔗糖、阿斯巴甜、糖精鈉、枸櫞酸、香精中的一種或兩種以上混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開一種用于治療精神分裂癥藥物組合物及其制備方法。其特征在于該組合物含有的原料藥成分及其重量配比為布南色林0.01-0.05%、防腐劑0.01-0.08%、矯味劑0.1-15%、溶劑補(bǔ)足至100%。本發(fā)明含布南色林的藥物組合具有治療精神分裂癥的作用，采用科學(xué)合理的生產(chǎn)工藝加工而成，本產(chǎn)品功能明確，質(zhì)量可控，服用安全。本發(fā)明的藥物組合的制備方法簡單，常規(guī)設(shè)備便可制備完成。
文檔編號A61K31/496GK102949392SQ201210490138
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月27日
發(fā)明者唐永紅, 錢博 申請人:西安泰科邁醫(yī)藥科技有限公司