專利名稱：一種長效口服胰島素緩控釋微球的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種長效口服胰島素緩控釋微球的制備方法，屬于藥物新劑型技術領域。
背景技術：
胰島素是由胰島β細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質激素。胰島素是機體內唯一降低血糖的激素，同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成。外源性胰島素主要用來糖尿病治療，糖尿病患者早期使用胰島素和超強抗氧化劑如(注射用硫辛酸、口服蝦青素等)有望出現(xiàn)較長時間的蜜月期(I型糖尿病階段)，胰島素注射不會有成癮和依賴性。但是目前的注射、靜脈和口服胰島素有需要低溫保存、需要注射、需要靜脈注射、一天需要多次服藥和注射給藥、用藥劑量大、用藥成本 聞的缺點。胰島素是治療糖尿病的一類多肽類藥物，由于其穩(wěn)定性差、體內半衰期短、易水解、變性，病人需每天注射，這給病人帶來極大的痛苦和不便。因此，發(fā)展使用方便、安全的非注射劑型和緩釋控釋劑型是目前國內外醫(yī)藥界普遍關注的重大問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種長效口服胰島素緩控釋微球的制備方法。本發(fā)明的技術方案概述如下一種長效口服胰島素緩控釋微球的制備方法，包括如下步驟(I)將粒徑為100-300 μ m的2. 5kg的胰島素原料置于WBF-2G側噴型流化床內，噴質量濃度為5%-8%的歐巴代II水混懸液包衣制粒，至微粒粒徑為200-400 μ m;(2)用蘇麗絲 包衣，使微粒增重到步驟(I)所得微粒重量的I. 1-1. 8倍，使微粒表面包被上緩控釋包衣層；(3)再用型號為Eudragit L30D-55的尤特奇對步驟(2)獲得的微粒包上延時釋藥層，使微粒粒徑達到250-500 μ m,即得到長效胰島素緩控釋微球。本發(fā)明的制備工藝簡單，條件溫和，不需要高溫和高速剪切力等劇烈條件，可保證藥物的生物活性；克服了藥物本身穩(wěn)定相差、體內半衰期短、易水解、變性，需每天注射等諸多缺點，所以應用該方法制備胰島素緩控釋微球(INS-GMS)適于工業(yè)化生產(chǎn)。實驗表明本發(fā)明研制的INS-GMS提高了藥物的延緩藥物釋放，增強療效，達到緩釋、控釋和長效目的；同時用藥劑量可大大降低，用藥次數(shù)也可減少。從根本上解決了普通注射、口服胰島素給病人帶來極大的痛苦和不便，所得產(chǎn)品可以采用膠囊的形式以口服方式服用。


CN 102920664 A
書
明
說
2/5頁圖I為本發(fā)明的方法制備的長效口服胰島素緩控釋微球粒徑及分布。圖2為本發(fā)明的方法制備的一種長效口服胰島素緩控釋微球單劑量給藥后不同時間的量效關系。圖2中I-為給藥后2h，2-為給藥后4，3-為給藥后8h。圖3為本發(fā)明的方法制備的一種長效口服胰島素緩控釋微球SEM圖。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明。本發(fā)明的實施例是為了使本領域的技術人員能夠更好地理解本發(fā)明，但并不對本發(fā)明作任何限制。實施例I一種長效口服胰島素緩控釋微球的制備方法，包括如下步驟(I)將粒徑為150 μ m的2. 5kg的胰島素原料置于WBF-2G側噴型流化床(重慶英格造粒包衣技術有限公司)內，噴質量濃度為6%的歐巴代《 II (上?？房蛋录夹g有限公司OPADRY'S II)水混懸液包衣制粒，至微粒粒徑為200-400 μ m ；(2)用蘇麗絲《(上?？房蛋录夹g有限公司Surel ease )包衣，使微粒增重到步驟(I)所得微粒重量的I. 5倍，使微粒表面包被上緩控釋包衣層；(3)再用型號為Eudragit L30D-55的尤特奇(德國羅姆公司EudragitL30D_55)對步驟(2)獲得的微粒包上延時釋藥層，使微粒粒徑達到250-500 μ m，即得到長效胰島素緩控釋微球。實施例2一種長效口服胰島素緩控釋微球的制備方法，包括如下步驟(I)將粒徑為100 μ m的2. 5kg的胰島素原料置于WBF-2G側噴型流化床內，噴質量濃度為5%的歐巴代《 II水混懸液包衣制粒，至微粒粒徑為200-400 μ m;(2)用蘇麗絲λ包衣，使微粒增重到步驟(I)所得微粒重量的I. I倍，使微粒表面包被上緩控釋包衣層；(3)再用型號為Eudragit L30D-55的尤特奇(德國羅姆公司EudragitL30D_55)對步驟(2)獲得的微粒包上延時釋藥層，使微粒粒徑達到250-500 μ m，即得到長效胰島素緩控釋微球。實施例3—種長效口服胰島素緩控釋微球的制備方法，包括如下步驟(I)將粒徑為300 μ m的2. 5kg的胰島素原料置于WBF-2G側噴型流化床內，噴質量濃度為8%的歐巴代《 II水混懸液包衣制粒，至微粒粒徑為200-400 μ m;(2)用蘇麗絲 包衣，使微粒增重到步驟(I)所得微粒重量的I. 8倍，使微粒表面包被上緩控釋包衣層；(3)再用型號為Eudragit L30D-55的尤特奇(德國羅姆公司EudragitL30D_55)對步驟(2)獲得的微粒包上延時釋藥層，使微粒粒徑達到250-500 μ m，即得到長效胰島素緩控釋微球。用實施例I的方法制備的長效口服胰島素緩控釋微球進行下列檢測或試驗。I.本發(fā)明的方法制備的一種長效口服胰島素緩控釋微球粒徑及分布采用貝克曼LS13320粒度分析儀進行分析計算，見圖I。
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2、40只非空腹糖尿病大鼠，隨機分為四組，口服本發(fā)明方法制備的胰島素緩控釋微球(INS-GMS)單次給藥在不同時間對糖尿病大鼠血糖的影響，見表I。表I表明本發(fā)明方法制備的長效口服胰島素緩控釋微球(INSGMS)制劑最大降糖作用出現(xiàn)在口服后4h，而常規(guī)胰島素注射液(INS-inj)(華西醫(yī)科大學制藥廠，批號110502)為2h，本發(fā)明的方法制備的(INS-GMS)高劑組量組(30u. kg-Ι)最長約7d，隨劑量 減小藥效持續(xù)時間變短，降糖作用變弱；而INS-inj降糖作用持續(xù)時間只有8h。利用SAS軟件將上述4組數(shù)據(jù)進行組間方差分析，經(jīng)F檢驗結果，長效口服胰島素緩控釋微球制劑(INS-GMS)高劑量組、中劑量組降血糖作用明顯優(yōu)于INS-inj組(P〈0. 05)。3.藥物模型量效關系圖2，表明本發(fā)明的方法制備的長效口服胰島素緩控釋微球制劑(INS-GMS)在給藥后2 8h降糖效果在最強的范圍內，給藥劑量的對數(shù)值與血糖值呈直線關系。從血糖值可以看出，INS-GMS降糖作用明顯，且隨劑量增加降糖作用增強，具明顯劑量依賴性。4. INS-GMS重復給藥的降血糖作用，見表2。表2表明INS-GMS組降血糖作用在4h時最強且可持續(xù)約I周；INS-inj組降血糖作用在2h時達到高峰，持續(xù)約8h。利用SAS軟件對多劑量給藥2組數(shù)據(jù)進行組間秩和檢驗，統(tǒng)計結果表明，INS-GMS重復給藥后其降糖效果優(yōu)于INS-inj，有顯著性差異(P〈0. 05)。5.胰島素微球粒徑250-500um范圍內的SEM3，本發(fā)明的方法制備的一種長效口服胰島素緩控釋微球粒徑250500um范圍內的SEM圖。6、結論由以上圖片和分析數(shù)據(jù)得出，本發(fā)明的方法制備的粒徑為250-500um長效口服胰島素緩控釋微球制劑(INS-GMS)除可在實驗時間內提高降糖百分率外，緩控釋作用明顯且突出。實驗證明，實施例2或3的方法制備的長效口服胰島素緩控釋微球與實施例I的方法制備的長效口服胰島素緩控釋微球具有相似的性質和功效。
權利要求
1.一種長效口服胰島素緩控釋微球的制備方法，其特征是包括如下步驟 (1)將粒徑為100-300μ m的2. 5kg的胰島素原料置于WBF-2G側噴型流化床內，噴質量濃度為5%-8%的歐巴代II水混懸液包衣制粒，至微粒粒徑為200-400 μ m ； (2)用蘇麗絲》包衣，使微粒增重到步驟(I)所得微粒重量的I.1-1. 8倍，使微粒表面包被上緩控釋包衣層； (3)再用型號為EudragitL30D-55的尤特奇對步驟(2)獲得的微粒包上延時釋藥層，使微粒粒徑達到250-500 μ m,即得到長效胰島素緩控釋微球。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種長效口服胰島素緩控釋微球的制備方法,包括如下步驟(1)將粒徑為100-300μm的2.5kg的胰島素原料置于WBF-2G側噴型流化床內，噴歐巴代II水混懸液包衣制粒；(2)用蘇麗絲包衣，使微粒表面包被上緩控釋包衣層；(3)再用型號為Eudragit L30D-55的尤特奇對步驟(2)獲得的微粒包上延時釋藥層，即得到長效胰島素緩控釋微球。本發(fā)明的方法工藝簡單，條件溫和，不需要高溫和高速剪切力等劇烈條件，可保證藥物的生物活性；克服了藥物本身穩(wěn)定相差、體內半衰期短、易水解、變性，需每天注射等諸多缺點，所以應用該方法制備胰島素緩控釋微球適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K38/28GK102920664SQ20121049465
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月27日 優(yōu)先權日2012年11月27日
發(fā)明者臧杰 申請人:臧杰