專利名稱：一種醋酸奈西立肽緩釋微球制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明涉及一種緩釋微球制劑及其制備方法，具體涉及一種含醋酸奈西立肽緩釋微球制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
:奈西立肽別名利鈉肽、腦促尿鈉排泄肽、Natrecor，主要用于治療心力衰竭，伴休息時(shí)或輕微活動(dòng)時(shí)呼吸 困難的患者，降低肺毛細(xì)血管嵌楔壓，改善呼吸困難癥狀。奈西立肽是人工合成的基因重組人B型利鈉肽，與心室肌分泌的天然利鈉肽具有相同的32個(gè)氨基酸序列。本品能與血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞上的鳥苷酸環(huán)化酶受體結(jié)合，增加細(xì)胞內(nèi)的cGMP的含量，cGMP作為第二信使使動(dòng)靜脈擴(kuò)張。研究顯示，本品能使內(nèi)皮素I或α -腎上腺素受體激動(dòng)劑處理的離體人動(dòng)脈和靜脈舒張。在人體，本品能劑量依賴性降低心衰患者肺毛細(xì)血管嵌楔壓和動(dòng)脈壓力
發(fā)明內(nèi)容
:本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種能有效延長(zhǎng)醋酸奈西立肽在體內(nèi)作用時(shí)間的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，該制劑能減少注射次數(shù)和藥物耐受性，提高病人的適應(yīng)性，方便臨床使用和患者接受。另外，它還消除了普通注射劑多次給藥產(chǎn)生的體內(nèi)藥物濃度峰谷現(xiàn)象，可獲得平穩(wěn)長(zhǎng)時(shí)間的有效濃度，降低了毒副作用，并且總給藥劑量減少。另外，本發(fā)明還提供了一種醋酸奈西立肽緩釋微球制劑的制備方法。本發(fā)明制備了一種含醋酸奈西立肽藥物的注射用的緩釋微球制劑，其特征在于，所述制劑中的醋酸奈西立肽緩釋微球含占微球重量0.1%-20% (w/w)的醋酸奈西立肽，占微球重量80% -99.9%的分子量為10，000-100，000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0%-10%的乳化穩(wěn)定劑。所述緩釋微球粒徑為1_200μπι，平均5-50 μ m,包封率大于80 %。所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料，可選自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚羥丁酸(PHB)、聚羥戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇其中的一種或其混合物，優(yōu)選PLGA。所述的丙交酯和乙交酯分子量范圍均在10，000-100，000道爾頓，丙交酯和乙交酯的比例范圍是15: 85-85: 15。所述乳化穩(wěn)定劑選自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉等。乳化穩(wěn)定劑優(yōu)選聚乙烯醇，其用量范圍為0.1% -5%。另外，本發(fā)明還提供了制備含醋酸醋酸奈西立肽藥物的方法第一步，首先將醋酸奈西立肽溶于水，得內(nèi)水相；另將PLGA溶于有機(jī)溶劑中，得油相；將油相和內(nèi)水相置于攪拌器內(nèi)，高速乳勻，形成W/0乳液；然后將W/0乳液加入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳勻，形成W/0/W復(fù)乳；第二步，將W/0/W復(fù)乳移入聚乙烯醇水溶液中，低速攪拌，離心，收集所得微球，用蒸餾水洗滌多次后，再離心收集，冷凍干燥，即得醋酸奈西立肽緩釋微球。


:以釋藥時(shí)間為橫坐標(biāo)，累計(jì)釋放度為縱坐標(biāo)，繪制實(shí)施例1、2、3、4、5制備的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑體外釋藥曲線圖，結(jié)果見說明書附圖1、2、3、4、5。
圖1是實(shí)施例1體外釋放曲線 圖2是實(shí)施例2體外釋放曲線 圖3是實(shí)施例3體外釋放曲線 圖4是實(shí)施例4體外釋放曲線 圖5是實(shí)施例5體外釋放曲線圖。
具體實(shí)施方式
:下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1稱取2.0mg醋酸奈西立肽溶于蒸餾水中，得內(nèi)水相；稱取IOOOmgPLGA(聚合比例=15: 85)溶于二氯甲烷中，得油相。配制濃度為5%的PVA溶液50ml和濃度為0.5%的PVA溶液500ml。先將醋酸奈西立肽溶液移入溶有PLGA的二氯甲烷溶液中，室溫下置于乳化分散機(jī)上高速(30000r pm)乳勻30秒，然后將所得的W/0型乳劑轉(zhuǎn)移至20ml濃度為5%的PVA溶液中，置于乳化分散機(jī)上以5000rpm的轉(zhuǎn)速，乳勻I分鐘，得W/0/W型復(fù)乳，移入500ml0.5%的PVA溶液中，置于機(jī)械攪拌器上，以500rpm的轉(zhuǎn)速低速攪拌2小時(shí)，離心，收集所得微球，用蒸餾水多次洗滌，然后再離心收集，冷凍干燥，分裝成實(shí)際載藥量在2.5mg劑量的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，粒徑平均15-40 μ m。精密稱取實(shí)施例1制備的載藥醋酸奈西立肽緩釋微球5mg溶于ImL 二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸餾水提取藥物，渦旋萃取lmin，15000rpm離心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸餾水定容至10mL，進(jìn)樣20 μ 1，HPLC測(cè)定含量，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算得實(shí)施例1制備的載藥醋酸奈西立肽緩釋微球中藥物含量，據(jù)此計(jì)算收率和包封率載藥量分別是74.5%和82.4%。對(duì)實(shí)施例1制備的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑進(jìn)行體外釋藥考察，方法如下:精密稱取若干份實(shí)施例1制備的醋酸奈西立肽緩釋微球，每份5mg，置于35個(gè)IOmL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的ρΗ7.4的磷酸緩沖溶液，置于37°C恒溫水浴中，分別在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，離心，重新分散在二氯甲烷醋酸緩沖液(I: lv/v)，色譜柱為C1850X2mm，流動(dòng)相為1:1的含有0.1%三氟醋酸和含有I %三氟醋酸的50%乙腈混合溶液，流速1.0ml/min,在240nm處檢測(cè)，測(cè)定微球內(nèi)殘余藥量，按照外標(biāo)法計(jì)算累計(jì)釋放度，實(shí)施例1制備的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑的體外釋藥測(cè)定結(jié)果如表I所示:表I實(shí)施例1制備的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑的體外釋藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，其特征是:所述制劑中的醋酸奈西立肽緩釋微球含占微球重量0.1 %-20% (w/w)的醋酸奈西立肽，占微球重量80%-99.9%的分子量為10，000-100, 000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0% -10%的乳化穩(wěn)定劑。所述緩釋微球粒徑為1-200 μ m，平均5-50 μ m，包封率大于80%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，其特征是:所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料,可選自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚羥丁酸(PHB)、聚羥戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇其中的一種或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，其特征是:所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料，優(yōu)選PLGA。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，其特征是:所述的丙交酯和乙交酯分子量范圍均在10，000-100, 000道爾頓，丙交酯和乙交酯的比例范圍是15: 85-85: 15。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，其特征是:所述乳化穩(wěn)定劑選自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉等。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑，其特征是:乳化穩(wěn)定劑優(yōu)選聚乙烯醇，其用量范圍為0.1% -5%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸奈西立肽緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于采用復(fù)乳-液中干燥法，分兩步制備微球，其特征是: 第一步，首先將醋酸奈西立肽溶于水，得內(nèi)水相；另將PLGA溶于有機(jī)溶劑中，得油相；將油相和內(nèi)水相置于攪拌器內(nèi)，高速乳勻，形成W/0乳液；然后將W/0乳液加入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳勻，形成W/0/W復(fù)乳； 第二步，將W/0/W復(fù)乳移入聚乙烯醇水溶液中，低速攪拌，離心，收集所得微球，用蒸餾水洗滌多次后，再離心收集，冷凍干燥，即得醋酸奈西立肽緩釋微球。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的醋酸奈西立肽緩釋微球制備方法，其特征是:所述的有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、二氧六環(huán)或四氫呋喃等，優(yōu)選二氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種醋酸奈西立肽緩釋微球制劑及其制備方法。該緩釋微球包括以微球重量計(jì)，占微球重量0.1％-20％(w/w)的奈西立肽，占微球重量80％-99.9％的分子量為10,000-100,000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％-10％的乳化穩(wěn)定劑。本發(fā)明的緩釋微球平均粒徑為5-50μm，包封率大于80％。該緩釋微球緩釋期長(zhǎng)達(dá)40天以上，明顯減少用藥次數(shù)，提高了醋酸奈西立肽的生物利用度，降低了藥物的毒副作用，有利于臨床治療。
文檔編號(hào)A61P9/04GK103142490SQ20121049474
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月28日
發(fā)明者李新宇, 姚志勇, 支欽 申請(qǐng)人:深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司