氮雜環(huán)庚烷類化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及式(I)結(jié)構(gòu)的氮雜環(huán)庚烷類化合物；所述的氮雜環(huán)庚烷類化合物可作為新型阿片受體配基。本發(fā)明所述的化合物可用于制備治療其可通過調(diào)節(jié)阿片受體改善或治療的疾病中的藥物；其中，所述疾病選自但不限于疼痛、胃腸道疾病和抑郁癥，所述疼痛可選自但不限于中樞介導(dǎo)的疼痛、外周介導(dǎo)的疼痛、與結(jié)構(gòu)或軟組織損傷有關(guān)的疼痛、與炎癥有關(guān)的疼痛、與進行性疾病有關(guān)的疼痛、神經(jīng)病疼痛、急性疼痛和慢性疼痛。
【專利說明】氮雜環(huán)庚烷類化合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及氮雜環(huán)庚烷類化合物，具體涉及氮雜環(huán)庚烷類化合物及制備方法和它們在治療阿片受體介導(dǎo)的疾病中的用途；所述的氮雜環(huán)庚烷類化合物為可用作阿片受體的化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]目前，隨著非阿片鎮(zhèn)類痛藥如乙酰氨基酚、阿司匹林的發(fā)現(xiàn)，為輕、中度疼痛提供了更為適宜的藥物，但在緩解中重度疼痛上，阿片類鎮(zhèn)痛藥仍然是目前最為有效的治療手段。所述阿片類鎮(zhèn)痛藥可作用于體內(nèi)μ、δ和K三種阿片亞型受體，其中，強效型鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡、芬太尼等多為μ受體激動劑，存在嚴(yán)重的呼吸抑制和成癮性副作用，使其臨床應(yīng)用受到很多限制。近年研究發(fā)現(xiàn)，雖然S受體自身的活化不能產(chǎn)生強效鎮(zhèn)痛的生理效應(yīng)，但其對μ受體介導(dǎo)的生理效應(yīng)存在著調(diào)節(jié)作用，可減少呼吸抑制和成癮性等副作用的產(chǎn)生；因此，對μ和δ受體具有混合作用的配基已成為尋找新型強效低毒鎮(zhèn)痛藥的一個重要研究方向。
[0003]此外，對δ阿片受體的研究也發(fā)現(xiàn)，δ阿片受體可介導(dǎo)多種中樞調(diào)控的疾病，如抑郁癥和帕金森病等，因此，具有δ阿片受體活性的化合物除鎮(zhèn)痛外，也可能擁有其他潛在的臨床應(yīng)用。
[0004]在已公開的研究中，如Bishop, Μ.J.et al.Journal ofMedicinal Chemistry,2003，46(4)，623-633中報道了如下結(jié)構(gòu)表示二芳基甲基哌嗪類化合物，具有對μ和δ阿
片受體的混合作用。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.式(I)結(jié)構(gòu)的氮雜環(huán)庚烷類化合物，
2.按權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)庚烷類化合物，其特征在于，其中氮雜環(huán)庚烷的3位的手性中心為R構(gòu)型。
3.按權(quán)利要求2所述的氮雜環(huán)庚烷類化合物，其特征在于，其中氮雜環(huán)庚烷的手性中心為(3R，4R)構(gòu)型。
4.按權(quán)利要求2所述的氮雜環(huán)庚烷類化合物，其特征在于，其中氮雜環(huán)庚烷的手性中心為(3R，4S)構(gòu)型。
5.按權(quán)利要求1~4中任一項所述的氮雜環(huán)庚烷類化合物，其特征在于，其中R3為H，R2為H或OH0
6.按權(quán)利要求1~4中任一項所述的氮雜環(huán)庚烷類化合物，其特征在于，其中R1為芳基C卜6烷基。
7.按權(quán)利要求1所述的氮雜環(huán)庚烷類化合物，其特征在于，所述化合物選自以下結(jié)構(gòu)式:
8.權(quán)利要求1~7中任一項所述的氮雜環(huán)庚烷類化合物在制備治療阿片受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，所述的藥物其通過調(diào)節(jié)阿片受體改善或治療疾病。
9.按權(quán)利要求8的用途，其特征在于，所述疾病選自疼痛、胃腸道疾病或抑郁癥。
10.按權(quán)利要求9的用途，其特征在于，所述疼痛選自中樞介導(dǎo)的疼痛、外周介導(dǎo)的疼痛、與結(jié)構(gòu)或軟組織損傷有關(guān)的疼痛、與炎癥有關(guān)的疼痛、與進行性疾病有關(guān)的疼痛、神經(jīng)病疼痛、急性疼痛或慢性疼·痛。
【文檔編號】A61P29/00GK103848788SQ201210500628
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月29日
【發(fā)明者】王星海, 劉景根, 李煒, 王宇華, 仇綴百, 陳潔, 晁博, 徐學(xué)軍, 郝敬來, 陶亦敏, 盧美艷, 王俊, 陳燕, 李慶林, 謝瓊 申請人:復(fù)旦大學(xué)