神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑及其前藥的制藥用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式Ia所示的化合物或其前藥在制備用于治療和/或預(yù)防達菲耐藥流感病毒菌株感染的藥物中的用途，所述達菲耐藥流感病毒菌株優(yōu)選為甲型H1N1流感病毒H274Y。本發(fā)明還提供了一種用于治療、預(yù)防或延緩由達菲耐藥流感病毒菌株引起的病毒感染的方法，所述方法包括給予有治療需要的患者治療有效量的式I化合物或其前藥。
【專利說明】神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑及其前藥的制藥用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及作為神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的化合物以及其前藥在制備藥物和治療相關(guān)疾病中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]流行性感冒，簡稱流感，是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道傳染病。該疾病傳染性強，傳播面廣，常為地方性流行。2009年全球流感病毒感染患者高達上億人，死亡人數(shù)約為一萬三千六百人。因此，流行性感冒是目前期待解決的重要公共健康問題之一。
[0003]已發(fā)現(xiàn)，流感病毒脂質(zhì)包膜具有2個重要的糖蛋白，分別為血凝素和神經(jīng)氨酸苷酶(neuraminidase)。其中，神經(jīng)氨酸苷酶是一種糖水解酶,其通過分裂唾液酸殘基,使病毒從宿主細胞上釋放后不能自行相互聚合，從而促進病毒在粘膜的分泌物中彌散、傳播。此外，通常認為神經(jīng)氨酸苷酶與流行性感冒病毒的致病性相關(guān)。
[0004]因此，神經(jīng)氨酸苷酶已經(jīng)成為治療流行性感冒的藥物靶點。奧塞米韋(Oseltamivir，即“達菲”，見下式A)即是一種作用于神經(jīng)氨酸苷酶的特異性抑制劑。奧塞米韋在口服后經(jīng)肝臟和腸道酯酶催化迅速轉(zhuǎn)化為其活性代謝物奧司米韋羧酸。由于奧司米韋羧酸的構(gòu)型與神經(jīng)氨酸的過渡態(tài)相似，因此其能夠競爭性地與流感病毒神經(jīng)氨酸苷酶的
活性位點結(jié)合，從而進一步抑制流感病毒在人體內(nèi)的傳播，起到治療流行性感冒的作用。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種式Ia所示的化合物或其前藥在制備用于治療和/或預(yù)防達菲耐藥流感病毒菌株感染的藥物中的用途:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物的前藥如式Ia所示:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，A1獨立地為鍵或0，X獨立地為鍵或C(O)O，R1獨立地為H、C (O) O、OC (O)、C1-C6烷基或被C1-C6烷基和/或C1-C6亞烷基取代的C (O)O,OC (O), C1-C6 烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用途，其特征在于，-A1-X-R1為H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的用途，其特征在于，-A2-Y-R2為-0H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的用途，其特征在于，R3是C1-C6的烷基，優(yōu)選-CH3 > -CH2CH3 > -CH2CH2CH3 > -CH (CH3) 2、-C (CH3) 3、_CH (CH3) CH2CH3、_CH2CH (CH3) CH3、-CH2CH2CH2CH3'-CH2CH2CH2CH2CH3,進一步優(yōu)選 _CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3^ -CH (CH3)2,更優(yōu)選 _CH2CH3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中·任一項所述的用途，其特征在于，所示化合物如下式所示:
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的用途，其特征在于，所述達菲耐藥流感病毒菌株為甲型HlNl流感病毒Η274Υ。
【文檔編號】A61K31/196GK103845316SQ201210505056
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月30日
【發(fā)明者】王志巖 申請人:北京普祿德醫(yī)藥科技有限公司