專利名稱：用于治療潛伏性結(jié)核的喹啉衍生物的制作方法
用于治療潛伏性結(jié)核的喹啉衍生物本申請是申請日為2005年12月8日、申請?zhí)枮?00580044797.4、發(fā)明名稱為“用于治療潛伏性結(jié)核的喹啉衍生物”的發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及式(Ia)或(Ib)化合物治療潛伏性結(jié)核的用途。
背景技術(shù)：
結(jié)核分枝桿菌每年導致兩百萬以上人口死亡，并且是感染HIV1患者死亡的主要原因。盡管幾十年來的結(jié)核(TB)控制計劃,約二十億人口無癥狀的感染了 M.結(jié)核。在其生命期間2，這些人中10%處于TB發(fā) 病的危險。TB的全球流行通過患有TB的HIV患者傳染和多耐藥TB菌株(MDR-TB)的增加而推動。潛伏性TB的再活化是發(fā)病的高風險因素，并且在HIV患者1中占32%的死亡率。為了控制TB傳染病，需要發(fā)現(xiàn)可以殺死休眠或潛伏TB桿菌的新藥。休眠TB可通過多種因素復活以導致疾病，例如通過使用免疫抑制劑類抗體抑制宿主對腫瘤壞死因子a或干擾素-Y的免疫。一旦HIV陽性，患者對潛伏性TB唯一有效的預防性治療為2-3月的利福平、吡嗪酰胺治療方案3’4。治療方式的效果仍然不明確，并且治療時間在受資源限制的環(huán)境中也是重要的限制。因此仍然急需發(fā)現(xiàn)新藥，其可作為患有潛伏TB桿菌的患者的化學預防藥物。結(jié)核桿菌通過吸入進入健康人體；它們被肺部的肺泡巨噬細胞吞噬。這導致有效免疫反應和肉牙瘤的形成，這由感染M.結(jié)核的被T細胞環(huán)繞的巨噬細胞組成。6-8周后，通過具有特定細胞外桿菌、被巨噬細胞環(huán)繞的干酪材料、上皮細胞和淋巴樣組織層在周邊的壞死和累積，宿主免疫應答導致受感染細胞的死亡5。在健康個體的情況下，大多數(shù)分枝桿菌在這些環(huán)境中被殺死，并且僅僅少部分桿菌仍然存活，并且以非復制、代謝減退狀態(tài)存在，并且對例如異煙肼的抗TB藥物具有抗藥性6。即便是個體生命中沒有顯示任何疾病癥狀，這些桿菌仍然可以保持在改變的生理環(huán)境中。然而，在10%的這些情況下潛伏桿菌可以復活并致病。這些持續(xù)存活(persistant)細菌發(fā)展的一個前提是人疾病的合適的病理環(huán)境，即降低的氧張力、營養(yǎng)限制和酸性pH7。這些因素已經(jīng)假定使得這些細菌對主要抗分枝桿菌藥具有表型抗藥性7。WO 2004/011436中公開了用于治療分枝桿菌疾病的取代喹啉衍生物。所述文件公開了取代喹啉衍生物對敏感、易感分枝桿菌菌株的抗分枝桿菌性質(zhì)，然而對潛伏、休眠、持續(xù)存活的分枝桿菌沒有效力。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)WO 2004/011436中的化合物，特別是下面定義的式(Ia)和(Ib)化合物具有殺菌性質(zhì):有效殺滅休眠、潛伏、持續(xù)存活的分枝桿菌，特別是結(jié)核桿菌，并由此可用于治療潛伏性TB。由此大大提高了戰(zhàn)勝TB的能力。附圖簡述

圖1:通過熒光素酶計算得到的不同藥物對休眠M.bovis的效果(RLU:相對熒光單位)(7天厭氧生活后，細菌懸浮在沒有藥物的介質(zhì)中5天)。圖2A:不同藥物對休眠M.bovis的效果(CFU:菌落形成單元)(記載了厭氧生活2天后確定的CFU)。圖2B:不同藥物對休眠M.bovis的效果(CFU:菌落形成單元)(記載了厭氧生活5天后確定的CFU)。圖3:不同藥物對休眠M.結(jié)核的效果(Wayne模型)。發(fā)明因此，本發(fā)明涉及式(Ia)或(Ib)化合物用于制備治療潛伏性結(jié)核的藥物的應用，其中式(Ia)或(Ib)化合物為:
權(quán)利要求
1.式(Ia)或(Ib)化合物用于制備治療潛伏性結(jié)核的藥物的應用，其中式(Ia)或(Ib)化合物為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應用,其中 R1為氣、齒素、氛基、Ar、Het、燒基和燒氧基； P為I或2的整數(shù)； R2為氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或式
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應用，其中在式(Ia)或(Ib)中R1為氫、鹵素、Ar、燒基或燒氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的應用，其中R1為鹵素。
5.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的應用，其中在式(Ia)或(Ib)中p等于I。
6.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的應用，其中在式(Ia)或(Ib)中R2為氫、烷氧基或燒硫基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的應用，其中R2為烷氧基。
8.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的應用，其中在式(Ia)或(Ib)中R3為萘基、苯基或噻吩基，每個任選被I或2個選自鹵素和鹵代烷基的取代基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的應用，其中R3為萘基。
10.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的應用，其中在式(Ia)或(Ib)中q等于I。
11.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的應用，其中在式(Ia)或(Ib)中R4和R5各自獨立地為氫或烷基，或者R4和R5與其所連接的氮原子一起形成選自咪唑基、三唑基、哌啶基、喊嚷基和硫代嗎琳基的基團。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的應用，其中在式(Ia)或(Ib)中R4和R5各自獨立地為氫或烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的應用，其中R4和R5為C1-4烷基。
14.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的應用，其中在式(Ia)或(Ib)中R6為氫、烷基或鹵素。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的應用，其中R6為氫。
16.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的應用，其中在式(Ia)或(Ib)中r等于I。
17.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的應用，其中在式(Ia)或(Ib)中R7為氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的應用，其中在式(Ia)或(Ib)中R1為氫、鹵素、Ar、燒基或燒氧基；P = I ;R2為氫、烷氧基或烷硫基；R3為萘基、苯基或噻吩基，每個任選被I或2個選自鹵素和鹵代烷基的取代基取代；q = 0、1、2或3 ;R4和R5各自獨立地為氫或烷基，或者R4和R5與其所連接的氮原子一起形成選自咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基的基團；R6為氫、燒基或鹵素；r = 1并且R7為氫。
19.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的應用，其中烷基表示C1— 6烷基。
20.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的應用，其中鹵代烷基表示多鹵代C1— 6烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的應用，其中化合物選自下組: O 1- (6 —溴一2 —甲氧基一喹啉一3 —基)一2 — (3，5 —二氟苯基)一4 —二甲基氨基一I 一苯基一丁一 2 —醇； O I — (6 —溴一2 —甲氧基一喹啉一3 —基)一4—二甲基氨基一2—萘一I —基一I—苯基一丁一 2 —醇； O 1- (6 —溴一2 —甲氧基一喹啉一3 —基)一2 — (2，5 — 二氟苯基)一4 —二甲基氨基一I 一苯基一丁一 2 —醇； ο I — (6 —溴一2 —甲氧基一喹啉一3 —基)一2 — (2, 3 —二氟苯基)一4 — 二甲基氨基一I 一苯基一丁一 2 —醇； ο I 一(6 —'溴一 2 —甲氧基一喹啉一 3 一基)—4 一二甲基氨基一 2 — (2 —氟一苯基)一I —苯基一丁一 2—醇； ο I — (6 —'溴一2 —甲氧基一喹啉一3 —基)—4 — 二甲基氨基一2 —萘一I —基一I —對甲苯基一丁一 2 —醇； O I — (6 —'溴一2 —甲氧基一喹啉一3 —基)—4 —甲基氨基一2 —萘一I —基一I—苯基一丁一 2 —醇； ο I —(6 —'溴一 2 一甲氧基一喹啉一 3 一基)—4 一二甲基氨基一 2 — (3 一氟一苯基)一I —苯基一丁一 2 —醇；和 ο I — (6 —漠一2 —甲氧基一喧琳一3 —基)一4 —二甲基氛基一2 —苯基一I —苯基一丁一2—醇； 藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其N —氧化物或其立體化學同分異構(gòu)形式。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的應用，其中化合物選自下組: O 1- (6 —溴一2 —甲氧基一喹啉一3 —基)一2 — (2，3 — 二氟苯基)一4 —二甲基氨基一I 一苯基一丁一 2 —醇； O I — (6 —'溴一2 —甲氧基一喹啉一3 —基)—4 —二甲基氨基一2 —萘一I —基一I—苯基一丁一 2 —醇； 藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其N —氧化物或其立體化學同分異構(gòu)形式。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的應用，其中化合物為
24.根據(jù)權(quán)利要求23的應用，其中化合物為
25.根據(jù)權(quán)利要求23的應用，其中化合物為
26.根據(jù)權(quán)利要求23的應用，其中化合物為
27.根據(jù)權(quán)利要求23的應用，其中化合物為
28.根據(jù)權(quán)利要求27的應用，其中化合物為
29.根據(jù)權(quán)利要求1一 20任一項的應用，其中所述化合物為按照式(Ia)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ia)或(Ib)化合物用于制備治療潛伏性結(jié)核的藥物的應用，其中式(Ia)或(Ib)化合物為藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其季銨、其N－氧化物、其互變異構(gòu)體或其立體化學同分異構(gòu)形式。
文檔編號A61K31/47GK103142595SQ201210507318
公開日2013年6月12日 申請日期2005年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者K.J.L.M.安德里斯, A.考爾 申請人:詹森藥業(yè)有限公司