專利名稱：一種左卡尼汀化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種左卡尼汀組合物，更具體的，涉及一種左卡尼汀組合物凍干粉針及其制備方法。
背景技術(shù)：
左卡尼汀，又稱左旋肉喊，化學(xué)名稱為(R) _3_竣基_2_輕基-N, N, N- 二甲基-I-丙銨氫氧化物，內(nèi)鹽，分子式為C7H15NO3151905年由俄國(guó)科學(xué)家從肌肉提取物中發(fā)現(xiàn)的一種具有左旋性生物活性的物質(zhì)，它是哺乳動(dòng)物能量代謝中必需的體內(nèi)物質(zhì)，是體內(nèi)廣泛存在于機(jī)體內(nèi)的特殊氨基酸，是人體長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝產(chǎn)生能量所必需的一種物質(zhì)，相當(dāng)于維生素B族。1973年Engel報(bào)道首例左卡尼汀缺陷癥并開(kāi)始用左卡尼汀進(jìn)行治療，直到1984年才明確左卡尼汀是一種很重要
營(yíng)養(yǎng)劑。左卡尼汀可廣泛用于各種缺血性心臟病的治療，對(duì)于心絞痛患者，左卡尼汀能提高運(yùn)動(dòng)能量，講題ST段下降程度，減少心絞痛發(fā)作頻率和硝酸甘油的使用。另外，左卡尼汀對(duì)于休克、急慢性心功能不全、心肌炎、心律失常都有較好作用。腎病及糖尿病引發(fā)的腎衰患者由于長(zhǎng)期的血液透析導(dǎo)致肉堿缺乏，這些病人補(bǔ)充肉堿是必需的。左卡尼汀還可以降血脂、減肥、治療血管疾病。目前公開(kāi)了左卡尼汀的多種劑型，譬如片劑、膠囊等，中國(guó)專利申請(qǐng)CN200510070627. 5公開(kāi)了一種注射用左卡尼汀，該注射劑的配方組成為左卡尼汀IOOOg或500g ;甘露醇1400g或700g ;lmol/L鹽酸溶液適量；注射用水加至10000ml或加至5000ml ；工藝方法為1、稱取甘露醇配制料罐中，加注射用水?dāng)嚢枞芙猓?、往配料罐中加入左卡尼汀，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入活性炭，攪拌吸附，脫炭，取樣，測(cè)PH值，用lmol/L的鹽酸溶液調(diào)pH為6. O 6. 5，加注射用水，測(cè)含量，確定裝量；3、用O. 15 μ m微孔濾膜精濾，檢測(cè)溶液澄明度合格后分裝；4、冷凍干燥-45°C _40°C預(yù)凍3 5小時(shí)，-10°C升華7 8小時(shí)，10V升華6 7小時(shí),最后50°C再干燥5小時(shí)；5、壓塞、軋蓋、包裝、全檢、入庫(kù)?，F(xiàn)有技術(shù)中的左卡尼汀制劑不論是片劑還是凍干粉針，都存在不足，本發(fā)明提出一種相對(duì)性能比較好的左卡尼汀組合物，其制備凍干粉針的工藝有很大的改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供左卡尼汀化合物晶體，該晶體化合物的穩(wěn)定性好，并且在制備左卡尼汀凍干粉針劑時(shí)，縮短了凍干的時(shí)間以及消耗的能量。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種左卡尼汀晶體組合物。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種含有左卡尼汀晶體組合物的左卡尼汀凍干粉針劑。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的發(fā)明目的，采用如下技術(shù)方案一種左卡尼汀化合物晶體，該晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在5.05° ±0.1°，10.21° ±0.1°，11.45° ±0.1°，13.40° ±0.1°，17.06° ±0.1°，
17.65?！?.1。,19. 14° ±0.1。,21. 50° ±0.1。和 23. 46?！?.1。衍射角顯示。 所述的左卡尼汀化合物晶體的制備方法為一種左卡尼汀組合物，其包括左卡尼汀I重量份甘露醇1-1. 2重量份氫氧化鈉適量；所述的左卡尼汀為左卡尼汀晶體，該晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在5.05° ±0.1°，10.21° ±0.1°，11.45° ±0.1°，13.40° ±0.1°，17.06° ±0.1°，
17.65?！?.1。,19. 14° ±0.1。,21. 50° ±0.1。和 23. 46?！?.1。衍射角顯示。所述的左卡尼汀晶體的制備方法，包括如下步驟(I)稱取左卡尼汀粗品，在室溫條件，加入到體積為左卡尼汀粗品重量3 5倍的丙酮、甲醇以及水的混合溶劑中完全溶解；(2)加入活性碳脫色，過(guò)濾；(3)過(guò)濾后的濾液中加入乙酸乙酯，在0_5°C靜置10-15小時(shí)，然后過(guò)濾，濾餅用石油醚洗滌、干燥，得到左卡尼汀晶體，其中，濾液與乙酸乙酯的體積比為I :8-1 :10。其中，丙酮、丙醇以及水的體積比為I: (5-6) : (1-1.5)。一種含有上述左卡尼汀組合物的左卡尼汀凍干粉針，由左卡尼汀晶體和甘露醇、氫氧化鈉經(jīng)冷凍干燥工藝制備而成，左卡尼汀I重量份甘露醇1-1. 2重量份氫氧化鈉適量；所述的左卡尼汀為左卡尼汀晶體，該晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在5.05° ±0.1°，10.21° ±0.1°，11.45° ±0.1°，13.40° ±0.1°，17.06° ±0.1°，
17.65。±0.1。,19. 14° ±0.1。,21. 50° ±0.1。和 23. 46。±0.1。衍射角顯示。上述左卡尼汀凍干粉針的制備方法，包括如下步驟，(I)將處方量的甘露醇溶于注射用水中，之后經(jīng)活性炭脫色10-20分鐘得到甘露醇溶液；(2)將左卡尼汀晶體和步驟(I)的甘露醇溶液在3-5分鐘內(nèi)完全溶于經(jīng)活性炭脫色后的注射用水中，得到左卡尼汀和甘露醇的混合溶液；再加氫氧化鈉將溶液的PH調(diào)為
9.0-10. 5，之后加注射用水至全量；(3)用O. 20 μ m微孔濾膜精濾后分裝，進(jìn)行冷凍干燥，隨后壓塞、軋蓋、包裝、全檢、入庫(kù)。本發(fā)明的左卡尼汀晶體的穩(wěn)定好，用該晶體作為原料制備的左卡尼汀凍干粉針，復(fù)溶性好；長(zhǎng)時(shí)間溶于水溶液中，各項(xiàng)性能都穩(wěn)定，往體內(nèi)滴加的速度可以適當(dāng)放慢，對(duì)于心臟不好的患者或者老年患者而言，不受時(shí)間的限制。其本發(fā)明的左卡尼汀凍干粉針的制備工藝簡(jiǎn)單、用時(shí)短，即耗能少，節(jié)約了生產(chǎn)成本。所述的冷凍干燥包括如下步驟將濾液從室溫快速降溫至-50—45°C，預(yù)凍I 2小時(shí)，抽真空至10Pa，在5 7小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的左卡尼汀的溫度升至O -5°C，繼續(xù)升溫，在2 4小時(shí)內(nèi)升至25 35°C，維持25 35°C真空干燥I. 5 3小時(shí)，即得到左卡尼汀凍干粉針。優(yōu)選的，所述的冷凍干燥包括如下步驟將濾液從室溫快速降溫至-50 _45°C，預(yù)凍I小時(shí)，抽真空至10Pa，在5 7小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的左卡尼汀的溫度升至_5°C，繼續(xù)升溫，在2. 5 3. 5小時(shí)內(nèi)升至25-35°C，維持25-35°C真空干燥I. 5 3小時(shí)，即得到左卡尼汀凍干粉針。本發(fā)明的左卡尼汀凍干粉針在制備過(guò)程中，其凍干工藝簡(jiǎn)單，且凍干時(shí)間很短，從預(yù)凍到凍干過(guò)程結(jié)束，最長(zhǎng)需要16小時(shí)即可，一般左卡尼汀凍干粉針在制備過(guò)程中，冷凍干燥的時(shí)間比較長(zhǎng)，需要在24小時(shí)以上。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的突出的優(yōu)勢(shì)在于本發(fā)明的左卡尼汀組合物包括左卡尼汀晶體、甘露醇，該組合物制備的左卡尼汀凍干粉針，其外觀飽滿，復(fù)溶性好，長(zhǎng)時(shí)間溶于水溶液中，各項(xiàng)性能都穩(wěn)定。在制備過(guò)程，冷 凍干燥工藝的時(shí)間大大縮減，即能耗低，生產(chǎn)成本相應(yīng)也降低，非常適合工藝化大生產(chǎn)的要求。


圖I為本發(fā)明實(shí)施例的左卡尼汀晶體的X-射線粉末衍射譜圖
具體實(shí)施例方式以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)施例I稱取左卡尼汀粗品10g，在室溫條件，溶于40g的丙酮、甲醇以及水的混合溶劑中完全溶解，丙酮、甲醇以及水的體積比為1:5:1，在溶液中加入活性炭脫色，過(guò)濾，過(guò)濾后的濾液中加入乙酸乙酯，濾液與乙酸乙酯的體積比為I :8，在(TC靜置12小時(shí)，然后過(guò)濾，濾餅用石油醚洗滌2次，真空干燥，得到左卡尼汀晶體。所得的左卡尼汀晶體進(jìn)行X-射線粉末衍射實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如圖I所示。實(shí)施例2稱取左卡尼汀粗品10g，在室溫條件，溶于30g的丙酮、甲醇以及水的混合溶劑中完全溶解，丙酮、甲醇以及水的體積比為1:5. 5:1. 5，在溶液中加入活性炭脫色，過(guò)濾，過(guò)濾后的濾液中加入乙酸乙酯，濾液與乙酸乙酯的體積比為1:10，在51靜置15小時(shí)，然后過(guò)濾，濾餅用石油醚洗滌2次，真空干燥，得到左卡尼汀晶體。所得的左卡尼汀晶體進(jìn)行X-射線粉末衍射實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如圖I相吻合。實(shí)施例3稱取左卡尼汀粗品10g，在室溫條件，溶于40g的丙酮、甲醇以及水的混合溶劑中完全溶解，丙酮、甲醇以及水的體積比為1:6:1，在溶液中加入活性炭脫色，過(guò)濾，過(guò)濾后的濾液中加入乙酸乙酯，濾液與乙酸乙酯的體積比為1: 9，在TC靜置10小時(shí)，然后過(guò)濾，濾餅用石油醚洗滌2次，真空干燥，得到左卡尼汀晶體。所得的左卡尼汀晶體進(jìn)行X-射線粉末衍射實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如圖I相吻合。實(shí)施例4
稱取左卡尼汀粗品10g，在室溫條件，溶于35g的丙酮、甲醇以及水的混合溶劑中完全溶解，丙酮、甲醇以及水的體積比為1:6:1. 5，在溶液中加入活性炭脫色，過(guò)濾，過(guò)濾后的濾液中加入乙酸乙酯，濾液與乙酸乙酯的體積比為1:10，在0°C靜置14小時(shí)，然后過(guò)濾，濾餅用石油醚洗滌2次，真空干燥，得到左卡尼汀晶體。所得的左卡尼汀晶體進(jìn)行X-射線粉末衍射實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如圖I相吻合。實(shí)施例5左卡尼汀凍干粉針處方(O. 5/瓶)左卡尼汀晶體IOOg 甘露醇IlOg氫氧化鈉適量
上述左卡尼汀晶體為實(shí)施例I的廣品。制備方法將處方量的甘露醇溶于注射用水中，之后經(jīng)活性炭脫色10分鐘得到甘露醇溶液；將左卡尼汀晶體和甘露醇溶液在4分鐘內(nèi)完全溶于經(jīng)活性炭脫色后的注射用水中，得到左卡尼汀和甘露醇的混合溶液；再加氫氧化鈉將溶液的PH調(diào)為9. 0，之后加注射用水至全量；用O. 20 μ m微孔濾膜精濾后分裝，進(jìn)行冷凍干燥，將濾液從室溫快速降溫至_45°C，預(yù)凍I. 5小時(shí)，抽真空至10Pa，在5小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的左卡尼汀的溫度升至_3°C，繼續(xù)升溫，在2小時(shí)內(nèi)升至30°C，維持30°C真空干燥2小時(shí)，即得到左卡尼汀凍干粉針。隨后壓塞、軋蓋、包裝、全檢、入庫(kù)。實(shí)施例6左卡尼汀凍干粉針處方(O. 5/瓶)左卡尼汀晶體IOOg甘露醇IOOg氫氧化鈉適量上述左卡尼汀晶體為實(shí)施例I的廣品。制備方法將處方量的甘露醇溶于注射用水中，之后經(jīng)活性炭脫色20分鐘得到甘露醇溶液；將左卡尼汀晶體和甘露醇溶液在3分鐘內(nèi)完全溶于經(jīng)活性炭脫色后的注射用水中，得到左卡尼汀和甘露醇的混合溶液；再加氫氧化鈉將溶液的PH調(diào)為10. 0，之后加注射用水至全量；用O. 20 μ m微孔濾膜精濾后分裝，進(jìn)行冷凍干燥，將濾液從室溫快速降溫至_50°C，預(yù)凍I小時(shí)，抽真空至10Pa，在7小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的左卡尼汀的溫度升至_5°C，繼續(xù)升溫，在4小時(shí)內(nèi)升至35°C，維持35°C真空干燥I. 5小時(shí)，即得到左卡尼汀凍干粉針。實(shí)施例7左卡尼汀凍干粉針處方(O. 5/瓶)左卡尼汀晶體IOOg甘露醇120g氫氧化鈉適量上述左卡尼汀晶體為實(shí)施例I的廣品。制備方法
將處方量的甘露醇溶于注射用水中，之后經(jīng)活性炭脫色15分鐘得到甘露醇溶液；將左卡尼汀晶體和甘露醇溶液在3分鐘內(nèi)完全溶于經(jīng)活性炭脫色后的注射用水中，得到左卡尼汀和甘露醇的混合溶液；再加氫氧化鈉將溶液的PH調(diào)為10. 5，之后加注射用水至全量；用O. 20 μ m微孔濾膜精濾后分裝，進(jìn)行冷凍干燥，將濾液從室溫快速降溫至_48°C，預(yù)凍I小時(shí)，抽真空至10Pa，在6小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的左卡尼汀的溫度升至_5°C，繼續(xù)升溫，在3小時(shí)內(nèi)升至25°C，維持25°C真空干燥3小時(shí)，即得到左卡尼汀凍干粉針。隨后壓塞、軋蓋、包裝、全檢、入庫(kù)。實(shí)施例8左卡尼汀凍干粉針處方(O. 5/瓶)左卡尼汀晶體IOOg甘露醇IlOg氫氧化鈉適量上述左卡尼汀晶體為實(shí)施例2的廣品。制備方法將處方量的甘露醇溶于注射用水中，之后經(jīng)活性炭脫色10分鐘得到甘露醇溶液；將左卡尼汀晶體和甘露醇溶液在4分鐘內(nèi)完全溶于經(jīng)活性炭脫色后的注射用水中，得到左卡尼汀和甘露醇的混合溶液；再加氫氧化鈉將溶液的PH調(diào)為9. 0，之后加注射用水至全量；用O. 20 μ m微孔濾膜精濾后分裝，進(jìn)行冷凍干燥，將濾液從室溫快速降溫至_45°C，預(yù)凍I. 5小時(shí)，抽真空至lOPa，在5小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的左卡尼汀的溫度升至_3°C，繼續(xù)升溫，在2. 5小時(shí)內(nèi)升至33°C，維持33°C真空干燥2小時(shí)，即得到左卡尼汀凍干粉針。本發(fā)明其他實(shí)施例產(chǎn)品也進(jìn)行了相同的實(shí)驗(yàn)，并得到相同趨勢(shì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但篇幅所限，本發(fā)明不再一一列舉。試驗(yàn)例I本試驗(yàn)例考察了本發(fā)明提供的左卡尼汀化合物穩(wěn)定性本試驗(yàn)按照《中國(guó)藥典》2005版第二部附錄XIX加速試驗(yàn)方法，對(duì)實(shí)施例5的左卡尼汀凍干粉針進(jìn)行加速試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表I。
表I左卡尼汀凍干粉針加速試驗(yàn)
權(quán)利要求
1.一種左卡尼汀組合物，其包括 左卡尼汀I重量份 甘露醇 1-1. 2重量份 氫氧化鈉適量； 所述的左卡尼汀為左卡尼汀晶體，該晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在5.05° ±0.1°，10.21° ±0.1°，11.45° ±0.1°，13.40° ±0.1°，17.06° ±0.1°，17.65?！?.1。,19. 14° ±0.1。,21. 50° ±0.1。和 23. 46?！?.1。衍射角顯示。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的左卡尼汀組合物，其特征在于，所述的左卡尼汀晶體的制備方法，包括如下步驟 (1)稱取左卡尼汀粗品，在室溫條件，加入到體積為左卡尼汀粗品重量3 5倍的丙酮、甲醇以及水的混合溶劑中完全溶解； (2)加入活性碳脫色，過(guò)濾； (3)過(guò)濾后的濾液中加入乙酸乙酯，在0-5°C靜置10-15小時(shí)，然后過(guò)濾，濾餅用石油醚洗滌、干燥，得到左卡尼汀晶體，其中，濾液與乙酸乙酯的體積比為I :8-1 :10。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的左卡尼汀組合物，其特征在于，丙酮、丙醇以及水的體積比為I:(5-6) : (1-1. 5)。
4.一種含有權(quán)利要求I所述的左卡尼汀組合物的左卡尼汀凍干粉針，由左卡尼汀晶體和甘露醇、氫氧化鈉經(jīng)冷凍干燥工藝制備而成， 左卡尼汀 I重量份 甘露醇1-1. 2重量份 氫氧化鈉適量； 所述的左卡尼汀為左卡尼汀晶體，該晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在5.05° ±0.1°，10.21° ±0.1°，11.45° ±0.1°，13.40° ±0.1°，17.06° ±0.1°，17.65?！?.1。,19. 14° ±0.1。,21. 50° ±0.1。和 23. 46?！?.1。衍射角顯示。
5.一種權(quán)利要求4所述的左卡尼汀凍干粉針的制備方法，包括如下步驟， (1)將處方量的甘露醇溶于注射用水中，之后經(jīng)活性炭脫色10-20分鐘得到甘露醇溶液； (2)將左卡尼汀晶體和步驟(I)的甘露醇溶液在3-5分鐘內(nèi)完全溶于經(jīng)活性炭脫色后的注射用水中，得到左卡尼汀和甘露醇的混合溶液；再加氫氧化鈉將溶液的PH調(diào)為9. 0-10. 5，之后加注射用水至全量； (3)用O.20 μ m微孔濾膜精濾后分裝，進(jìn)行冷凍干燥，隨后壓塞、軋蓋、包裝、全檢、入庫(kù)； 所述的冷凍干燥包括如下步驟 將濾液從室溫快速降溫至-50—45°C，預(yù)凍I 2小時(shí)，抽真空至10Pa，在5 7小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的左卡尼汀的溫度升至O _5°C，繼續(xù)升溫，在2 4小時(shí)內(nèi)升至25 35°C，維持25 35°C真空干燥I. 5 3小時(shí)，即得到左卡尼汀凍干粉針。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，將濾液從室溫快速降溫至-50 _45°C，預(yù)凍I小時(shí)，抽真空至10Pa，在5 7小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的左卡尼汀的溫度升至-5°C，繼續(xù)升溫，在2. . 5 3. 5小時(shí)內(nèi)升至25-35°C，維持25-35°C真空干燥I. 5 3小時(shí)，即得到左卡尼汀凍干粉針?！?br> 全文摘要
本發(fā)明提供的一種左卡尼汀組合物，其包括左卡尼汀1重量份、甘露醇1-1.2重量份、氫氧化鈉適量；所述的左卡尼汀為左卡尼汀晶體，該晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在5.05°±0.1°，10.21°±0.1°，11.45°±0.1°，13.40°±0.1°，17.06°±0.1°，17.65°±0.1°，19.14°±0.1°，21.50°±0.1°和23.46°±0.1°衍射角顯示。該組合物制備的左卡尼汀凍干粉針，其外觀飽滿，復(fù)溶性好，長(zhǎng)時(shí)間溶于水溶液中，各項(xiàng)性能都穩(wěn)定。在制備過(guò)程，冷凍干燥工藝的時(shí)間大大縮減，即能耗低，生產(chǎn)成本相應(yīng)也降低，非常適合工藝化大生產(chǎn)的要求。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102940623SQ20121051839
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2012年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月5日
發(fā)明者羅誠(chéng) 申請(qǐng)人:羅誠(chéng)