克拉屈濱和乙酸格拉默的組合用于治療多發(fā)性硬化的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種為需要的患者采用多劑量的克拉屈濱（cladribine）與乙酸格拉默（glatirameracetate）聯(lián)用治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的方法。
【專利說明】克拉屈濱和乙酸格拉默的組合用于治療多發(fā)性硬化的用途
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種為需要的患者采用多劑量的克拉屈濱(cladribine)與乙酸格拉默(glatiramer acetate)聯(lián)用治療復(fù)發(fā)_緩解型多發(fā)性硬化的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]多發(fā)性硬化(MS)是一種使人虛弱的炎性神經(jīng)疾病，其特征在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘作用。該疾病主要影響年輕成人，在女性中發(fā)生率更高。該疾病的癥狀包括疲勞、麻木、震顫、麻刺感、感覺遲鈍、視覺障礙、眩暈、認(rèn)知缺損、泌尿障礙、活動(dòng)性降低和抑郁。臨床上將該疾病分為四類:復(fù)發(fā)-緩解型(relapsing-remitting),繼發(fā)進(jìn)展型(secondary progressive),原發(fā)-進(jìn)展型(primary-progressive)和進(jìn)展-復(fù)發(fā)型(progressive-relapsing)ο
[0003]MS的確切病因尚不明確，然而，十分懷疑該疾病的脫髓鞘特征是由自身免疫應(yīng)答引起的，所述自身免疫應(yīng)答可能由環(huán)境刺激引發(fā)，例如病毒感染。具體地，一種假說認(rèn)為MS是由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫炎性反應(yīng)所引起。已經(jīng)在MS患者的血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)特異于髓磷脂堿蛋白(MBP)的抗體，并且這些抗體連同對(duì)MBP和其它髓磷脂蛋白脂質(zhì)有反應(yīng)性的T細(xì)胞隨著疾病活動(dòng)性而增加，該事實(shí)支持了所述的自身免疫基礎(chǔ)。另外，在該細(xì)胞水平，推測(cè)T細(xì)胞增殖和其它細(xì)胞事件(例如B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活以及伴隨血腦屏障破壞的細(xì)胞因子分泌)可導(dǎo)致髓磷脂和少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的破壞。進(jìn)展型MS (原發(fā)性和繼發(fā)性)可能是基于伴隨脫髓鞘發(fā)生的神經(jīng)變性進(jìn)程。
[0004]氯化嘌呤同類物 2-氯-2'脫氧腺苷(2-CdA)克拉屈濱用于治療多發(fā)性硬化的用途，已由EP626853B1和US5，506, 214所公開。盡管上述專利公開了克拉屈濱可能與已知有效治療多發(fā)性硬化的其它化合物組合以治療該疾病，然而，尚未公開對(duì)治療多發(fā)性硬化表現(xiàn)出所述有效性和安全性的具體組合。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明涉及一種為需要的患者采用多劑量的克拉屈濱(cladribine)與乙酸格拉默(glatiramer acetate)聯(lián)用治療復(fù)發(fā)_緩解型多發(fā)性硬化的方法。
[0006]發(fā)明詳述
除非另有指出，否則在本發(fā)明整個(gè)說明書的上下文中所用的以下術(shù)語應(yīng)理解具有以下含義:
“臨床證明有效的”是指臨床試驗(yàn)的結(jié)果是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的，即所述臨床試驗(yàn)的結(jié)果不可能是由于偶然因素造成，其α水平(alpha level)低于0.05。
[0007]“ITT人群”是指經(jīng)隨機(jī)分組并且至少服用一劑的研究藥品的所有患者。
[0008]“患者”是指哺乳動(dòng)物，特別是人。
[0009]“藥學(xué)有效量”是指根據(jù)本發(fā)明的化合物/組合物有效產(chǎn)生所需治療效果的量。
[0010]“給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱”是指每天給藥例如約3.5mg克拉屈濱，特別是每天一次通過口服約3.5mg。
[0011]“藥學(xué)有效量的乙酸格拉默”是指每天給藥例如約20mg乙酸格拉默，特別是每天一次通過皮下注射約20mg。
[0012]“治療”是指緩解癥狀、臨時(shí)性或永久性消除癥狀原因，或者預(yù)防或減緩該疾病或病癥的癥狀的出現(xiàn)。
[0013]本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案是在有此需要的患者中治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默。
[0014]本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案是在有此需要的患者中治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的臨床證明有效的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默。
[0015]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的方法，其中所述克拉屈濱經(jīng)口服給藥。
[0016]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的方法，其中所述乙酸格拉默經(jīng)皮下給藥。
[0017]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默。
[0018]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量(每天一次)的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默。
[0019]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的臨床證明有效的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量(每天一次)的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默。
[0020]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在罹患多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量(每天一次)的克拉屈濱或治療等效量的其藥學(xué)上可接受的鹽，以及給藥藥學(xué)有效量的乙酸格拉默，其中在所述患者中降低的Tl-Gd損傷數(shù)量比與僅用藥學(xué)有效量的乙酸格拉默治療的患者中的多。
[0021]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量(每天一次)的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默，其中與用藥學(xué)有效量的乙酸格拉默治療的患者中損傷的數(shù)量相比，所述患者中Tl-Gd損傷的數(shù)量降低約84.4%。
[0022]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中減小Tl-Gd損傷體積的方法 ，其包括向所述患者向所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默。
[0023]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中減小Tl-Gd損傷體積的方法，其包括向所述向所述患者給藥穩(wěn)定劑量(每天一次)的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默。
[0024]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中減小Tl-Gd損傷體積的臨床證明有效的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量(每天一次)的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默。
[0025]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中減小Tl-Gd損傷體積的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量(每天一次)的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默，其中用所述方法治療的患者中減少的了 Tl-Gd損傷體積比與用藥學(xué)有效量的乙酸格拉默治療的患者中的大。
[0026]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中減小Tl-Gd損傷體積的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量(每天一次)的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默，其中與用藥學(xué)有效量的乙酸格拉默治療的患者中損傷的體積相比，用所述方法治療的患者中Tl-Gd損傷的體積減小約70.6%。
[0027]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在有此需要的患者中治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量(每天一次)的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默，其中約81.2%的所述患者在約24周的治療之后無Tl-Gd損傷。
[0028]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在有此需要的患者中治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量(每天一次)的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默，其中約79.3%的所述患者在約48周的治療之后無Tl-Gd損傷。
[0029]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低年復(fù)發(fā)率的方法，其包括同時(shí)向所述患者給藥穩(wěn)定劑量(每天一次)的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默。
[0030]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低年復(fù)發(fā)率的方法，其包括同時(shí)向所述患者給藥穩(wěn)定劑量(每天一次)的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默，其中用所述方法治療的患者的年復(fù)發(fā)率比僅用藥學(xué)有效量的乙酸格拉默治療的患者的年復(fù)發(fā)率低。
[0031]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低年復(fù)發(fā)率的方法，其包括同時(shí)向所述患者給藥穩(wěn)定劑量(每天一次)的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默，其中與僅用藥學(xué)有效量的乙酸格拉默治療的患者的年復(fù)發(fā)率相比，用所述方法治療的患者的年復(fù)發(fā)率降低約40.1%。
[0032]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的藥物中的用途，其中所述藥物與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者。
[0033]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的藥物中的用途，其中所述藥物每天一次與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者。
[0034]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的臨床證明有效的藥物中的用途，其中所述藥物與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者。
[0035]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的臨床證明有效的藥物中的用途，其中所述藥物每天一次與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給藥。 [0036]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的藥物中的用途，其中所述藥物與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者。
[0037]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的藥物中的用途，其中所述藥物每天一次與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者。
[0038]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的藥物中的用途，其中所述藥物每天一次與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者，使得在所述患者中降低的Tl-Gd損傷數(shù)量比與僅用藥學(xué)有效量的乙酸格拉默治療的患者中的大。
[0039]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的藥物中的用途，其中所述藥物每天一次與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者，使得與僅用藥學(xué)有效量的乙酸格拉默治療的患者中損傷的數(shù)量相比，所述患者中Tl-Gd損傷的數(shù)量降低約84.4%。
[0040]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中減小Tl-Gd損傷體積的藥物中的用途，其中所述藥物藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者。
[0041]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中減小Tl-Gd損傷體積的藥物中的用途，其中所述藥物每天一次與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者。
[0042]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中減小Tl-Gd損傷體積的藥物中的用途，其中所述藥物每天一次與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予所述患者，使得在所述患者中減少的Tl-Gd損傷體積比在與用藥學(xué)有效量的乙酸格拉默治療的患者中的多。
[0043]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中減小Tl-Gd損傷體積的藥物中的用途，其中所述藥物每天一次與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者，使得與僅用藥學(xué)有效量的乙酸格拉默治療的患者中損傷的體積相比，在所述患者中Tl-Gd損傷的體積減小約70.6%。
[0044]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的藥物中的用途，其中所述藥物每天一次與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者，約81.2%的所述患者在約24周的治療之后無Tl-Gd損傷。
[0045]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的藥物中的用途，其中所述藥物每天一次與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者，使得約79.3%的所述患者在約48周的治療之后無Tl-Gd損傷。
[0046]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低年復(fù)發(fā)率的藥物中的用途，其中所述藥物與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者。
`[0047]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低年復(fù)發(fā)率的藥物中的用途，其中所述藥物每天一次與藥學(xué)有效量的乙酸格拉默組合給予至所述患者。[0048]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低年復(fù)發(fā)率的藥物中的用途，其中所述藥物每天一次給予至所述同時(shí)藥學(xué)有效量的乙酸格拉默的患者，使得所述患者的年復(fù)發(fā)率比僅用藥學(xué)有效量的乙酸格拉默治療的患者的年復(fù)發(fā)率低。
[0049]本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案涉及給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱在制備用于在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低年復(fù)發(fā)率的藥物中的用途，其中所述藥物每天一次給予至所述同時(shí)藥學(xué)有效量的乙酸格拉默的患者，使得與僅用藥學(xué)有效量的乙酸格拉默治療的患者的年復(fù)發(fā)率相比，所述患者的年復(fù)發(fā)率降低約40.1%。
[0050]目前發(fā)現(xiàn)與僅用乙酸格拉默相比，將克拉屈濱加入藥學(xué)有效量的乙酸格拉默中在MRI活動(dòng)性方面提高了疾病控制，而不帶來關(guān)于安全性和耐受性方面的擔(dān)憂。
【具體實(shí)施方式】
[0051]參考以下非限制性例示性實(shí)例將更好地理解本發(fā)明。但這些實(shí)施例不應(yīng)解釋為限定本發(fā)明的范圍。
[0052]實(shí)施例1
在同時(shí)藥學(xué)有效量的乙酸格拉默的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化患者中進(jìn)行安慰劑對(duì)照的隨機(jī)雙盲研究。乙酸格拉默的皮下給藥劑量為每天20mg。
[0053]在各治療組中有大約50位患者接受治療(安慰劑組:51位，克拉屈濱組:52位)。這2個(gè)治療組中，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和疾病基線特征基本上相當(dāng)。研究人群的平均年齡為41.4歲。多數(shù)患者為女性(78.9%)和復(fù)發(fā)-緩解型MS (94.3%)，她們自從大約8年前就診斷為MS且大約41%的患者在上一年里沒有復(fù)發(fā)。治療組之間的基線擴(kuò)展殘疾狀況評(píng)分表評(píng)分相似(大約為2.5)。克拉屈濱組中28.6%的患者在基線具有磁性共振成像(MRI)疾病活動(dòng)性(至少一個(gè)Tl-Gd損傷)，略多于安慰劑組(24.6%)。
[0054]方法:
安全性通過報(bào)道的治療突發(fā)不良事件、體格檢查(每8周一次)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)(例如肝功能測(cè)試，每2周一次)、生命征象(每8周一次)、ECG和腹部超聲(在基線和在24周時(shí))來評(píng)價(jià)。每8周記錄一次腦MRI活動(dòng)性(包括具有中心讀數(shù)的Tl-釓(Tl-Gd)損傷)，在基線和在24周時(shí)記錄EDSS評(píng)分，每8周評(píng)定一次疲勞影響量表，并在每次臨床隨訪時(shí)評(píng)定復(fù)發(fā)。
[0055]結(jié)果:
安全性:與乙酸格拉默組合的克拉屈濱耐受性和安全性，在24周研究中是可接受的(TEAE發(fā)生率:安慰劑組:78.0%，克拉屈濱組:80.0%)。出現(xiàn)TEAE導(dǎo)致治療中斷的患者數(shù)量:安慰劑組2人(3.9%);克拉屈濱組I人(1.9%)。
[0056]出現(xiàn)ALT (丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)高于3ULN (高于中心實(shí)驗(yàn)室的正常上限范圍3倍)的患者的比例在各治療組中相似且 較低(安慰劑組:1人；克拉屈濱組:0人)。未觀察到ALT >3ULN和總膽紅素> 2ULN同時(shí)升高的病例。
[0057]出現(xiàn)可能與免疫抑制有關(guān)的TEAE的患者的比例，在安慰劑組(44%)和克拉屈濱組(43%)持平。在克拉屈濱組中，發(fā)生WBC (白細(xì)胞)和中性粒細(xì)胞(PCSA)計(jì)數(shù)減少的患者的比例略高。
[0058]本研究中沒有患者死亡。[0059]效能:基線MRI掃描中出現(xiàn)至少一個(gè)Tl-Gd損傷的患者的比例在各組中并不均衡，在克拉屈濱組中出現(xiàn)Tl-Gd活動(dòng)性的患者數(shù)高于安慰劑組，每位患者損傷的數(shù)量(基線掃描)也是如此。
[0060]經(jīng)過24周，每次掃描中未校正的損傷數(shù)量在克拉屈濱組中減少，但在安慰劑組中增加。這一點(diǎn)也可見于每位患者的平均損傷數(shù)量。
[0061]類似地，使用區(qū)域和基線損傷數(shù)量作為協(xié)變量的泊松模型，對(duì)經(jīng)過24周的Tl-Gd損傷的數(shù)量的主要分析表明:克拉屈濱組的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減小84.4% (/7=0.0110)。
[0062]使用置換檢驗(yàn)分析每次MRI掃描中Gd-增強(qiáng)的Tl-損傷的總體積(ml )，表明Tl-Gd損傷的體積在克拉屈濱組中下降(/7=0.0136，相對(duì)于安慰劑組下降70.6%)。
[0063]在安慰劑組中觀察到了 10次復(fù)發(fā)，在克拉屈濱組中6次，這與未校正的年復(fù)發(fā)率相一致。泊松回歸模型中校正的年復(fù)發(fā)率為:在安慰劑組中為0.475次，在克拉屈濱組中為0.285次。這表明與安慰劑組相比，克拉屈濱組的年復(fù)發(fā)率相對(duì)減少了 40.1%。
[0064]結(jié)論: 如Tl-Gd MRI活動(dòng)性所評(píng)價(jià)，與僅用乙酸格拉默相比，將克拉屈濱加入至穩(wěn)定劑量的乙酸格拉默提高了疾病控制，且經(jīng)過24周的治療具有可接受的安全性和耐受性。
【權(quán)利要求】
1.一種為需要的患者中治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的臨床證明安全有效的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默。
2.在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默。
3.在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的臨床證明安全有效的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默。
4.在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的方法，其包括所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默，其中用所述方法治療的患者中降低的Tl-Gd損傷數(shù)量比與僅用藥物有效量的乙酸格拉默治療的患者中的多。
5.在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的臨床證明有效的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默，其中用所述方法治療的患者中降低的Tl-Gd損傷數(shù)量比與僅用藥物有效量的乙酸格拉默治療的患者中的多。
6.在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷數(shù)量的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默，其中與用藥物有效量的乙酸格拉默治療的患者中損傷的數(shù)量相比，所述患者中Tl-Gd損傷的數(shù)量降低約84.4%。
7.在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中減小Tl-Gd損傷體積的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默。
8.在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中減小Tl-Gd損傷體積的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默，其中用所述方法治療的患者中減少的Tl-Gd損傷體積比與用藥物有效量的乙酸格拉默治療的患者中的大?！?br> 9.在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中減小Tl-Gd損傷體積的臨床證明有效的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默，其中與藥物有效量的乙酸格拉默治療的患者中損傷的體積相比，用所述方法治療的患者中Tl-Gd損傷的體積比與用藥物有效量的乙酸格拉默治療的患者中的大。
10.在罹患復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者中降低Tl-Gd損傷體積的方法，其包括向所述患者給藥穩(wěn)定劑量的克拉屈濱以及藥物有效量的乙酸格拉默，其中與用藥物有效量的乙酸格拉默治療的患者中損傷的數(shù)量相比，所述患者中Tl-Gd損傷的數(shù)量降低約70.6%。
【文檔編號(hào)】A61K31/7076GK103845726SQ201210520874
【公開日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月7日
【發(fā)明者】嚴(yán)潔, 李軒 申請(qǐng)人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司