專利名稱：一種載辣椒素殼聚糖微球腸溶片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ー種載辣椒素殼聚糖微球腸溶片及其制備方法。
背景技術(shù)：
肥胖是ー種嚴(yán)重的慢性病，它與基因、飲食、環(huán)境、傳統(tǒng)等多種因素有夫。世界衛(wèi)生組織公布，世界65%人口所居住的國(guó)家，死于超重和肥胖的人數(shù)大于體重不足的人數(shù)；2010年，4000多萬(wàn)5歲以下兒童超重。肥胖不僅僅是發(fā)達(dá)國(guó)家面臨的問(wèn)題，它已經(jīng)向發(fā)展中國(guó)家蔓延，而且趨于兒童化。肥胖與代謝異常密切相關(guān)，是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)、II型糖尿病、心血管疾病、腫瘤、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等多種疾病的易感因素，人們已經(jīng)逐步認(rèn)識(shí)到肥胖是ー種不健康的身體狀態(tài)。全世界肥胖的嚴(yán)重化已是不能逃避的現(xiàn)實(shí)，然而針對(duì)肥胖的化學(xué)減肥藥物卻是鳳毛麟角，曾經(jīng)口碑一度較好的西布曲明、芬氟拉明、苯丙胺等都由于嚴(yán)重的副作用而退出歷史舞臺(tái)，殘存的奧利司他近年來(lái)也被發(fā)現(xiàn)了ー些副作用，如導(dǎo)致油性便、脂溶性維生素缺乏以及肝損傷等。而中藥減肥藥因?yàn)榛钚猿煞植幻鞔_、作用機(jī)制不清楚，阻礙了其進(jìn)ー步的應(yīng)用和發(fā)展。目前的減肥藥物市場(chǎng)幾近空缺。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期大量的研究，在公開(kāi)號(hào)為CN201110247678. 6的授權(quán)專利中提供了一種載辣椒素殼聚糖微球(CCMS)的制備方法，并提出了所述微球在減肥降脂以及降糖方面的優(yōu)良應(yīng)用效果。所述微球具有良好的緩釋性能，實(shí)現(xiàn)了殼聚糖和辣椒素的協(xié)同增效作用，克服了傳統(tǒng)制備載藥微球產(chǎn)量不足、包封率和載藥量不佳等缺陷，具有良好的エ業(yè)應(yīng)用意義。

本發(fā)明提出的CCMS的減肥效果通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)得到證實(shí)。但是，該微球粉末易吸潮，不易保存；另外，雖然通過(guò)成功的二次包覆顯著減小了辣椒素刺激性，但是緩釋過(guò)程中，CAP對(duì)胃所具有的強(qiáng)烈的刺激性仍舊沒(méi)有得到很好地解決，如果將其設(shè)計(jì)成腸溶片就可以既減少藥物對(duì)胃的傷害。但是因?yàn)橛行幬锍煞滞怀龅男路f性，要將CCMS成功制備成為理想的腸溶片，減少藥物對(duì)胃的傷害，既要保證藥物有效的應(yīng)用效果，又要解決CCMS的防潮問(wèn)題，并保證整體配方的安全性，關(guān)鍵是針對(duì)全新的有效藥物成分尋找合理適宜的配方和制備エ藝，這其中需要解決的技術(shù)難題非常之多，并不能簡(jiǎn)單參考現(xiàn)有的腸溶片常規(guī)制備方法，也未見(jiàn)現(xiàn)有研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的ー個(gè)目的是填補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的空白，提供一種載辣椒素殼聚糖微球(CCMS)腸溶片。本發(fā)明的另ー個(gè)目的是提供所述腸溶片的制備方法。
本發(fā)明的發(fā)明目的通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)
提供一種載辣椒素殼聚糖微球(CCMS)腸溶片，按重量百分比含量計(jì)，包括以下組分 CCMS 片芯96 98% ；
包衣膜2 4%。
所述的CCMS片芯，按重量百分比含量計(jì)，由以下組分組成
CCMS9T95. 5% ；
潤(rùn)滑劑0. 5 2. 0% ；
崩解劑3 5% ；
黏合劑廣2%。優(yōu)選地，所述的黏合劑為羥丙甲纖維素或羧甲基纖維素鈉，更為優(yōu)選的是羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選地，所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或十二烷基硫酸鈉，更為優(yōu)選的是硬脂酸鎂。優(yōu)選地，所述的崩解劑為羧甲淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明提供一種最為優(yōu)選的CCMS片芯組成方案，具體是按重量百分比含量計(jì)，由以下組分組成
CCMS93. 3% ； 硬脂酸鎂1. 0% ；
羧甲淀粉鈉3.8%;
羧甲基纖維素鈉1.9%。在本發(fā)明中，羧甲基纖維素鈉作為黏合劑，壓制出來(lái)的片質(zhì)量高，很好地解決了本發(fā)明腸溶片制備過(guò)程中黏沖和裂片的現(xiàn)象，而且相比羥丙甲纖維素，羧甲基纖維素鈉作為本發(fā)明腸溶片的黏合劑，壓出來(lái)的片更加亮白，沒(méi)有麻點(diǎn)，故優(yōu)選羧甲基纖維素鈉為黏合齊U。由于濃度為3%，即用量為1. 9%時(shí)羧甲基纖維素鈉崩解時(shí)間快，所以優(yōu)選羧甲基纖維素鈉的用量為1.9%。在潤(rùn)滑劑的選擇中，合理用量的硬脂酸鎂或十二烷基硫酸鈉可以保證本發(fā)明腸溶片的成功制備，綜合考慮十二烷基硫酸鈉是陰離子表面活性剤，不能與陽(yáng)離子化合物配伍，且在濕熱空氣中易分解，過(guò)量易溶血，所以本發(fā)明更為優(yōu)選的是硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑剤。本發(fā)明崩解劑選用羧甲淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，都能獲得較好的效果。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)仔細(xì)研究和對(duì)比，總結(jié)發(fā)現(xiàn)CCMS具有吸濕性，而交聯(lián)羧甲基纖維素鈉遇到吸濕的原料藥時(shí)，會(huì)降低其本身的崩解速率性能，在本發(fā)明中，選用羧甲淀粉鈉與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉相比，整體效果更優(yōu)。羧甲淀粉鈉的用量3. 8%時(shí)能使自身快速吸水，達(dá)到顯著的膨脹效果，故崩解劑的用量為3. 8%。本發(fā)明所述的包衣膜包括以下重量百分比含量的各組分
甲基丙烯酸共聚物5 6% ；
增塑劑0. 5 1. 8% ；
抗黏劑0. 5 2. 4% ；
溶劑89. 8 94%。優(yōu)選地，所述包衣膜包括以下重量百分比含量的各組分甲基丙烯酸共聚物5. 7% ；
增塑劑1. 2% ；
抗黏劑1. 4% ；
溶劑91. 7%。優(yōu)選地,所述的甲基丙烯酸共聚物為Eudragit LlOO0 Eudragit LlOO是一種pH依賴型的包衣材料，由于活性功能基團(tuán)是-C00H，所以在胃中不溶解，而在pH>6的腸液中成鹽溶解，具有穩(wěn)定、惰性、安全及無(wú)刺激等優(yōu)點(diǎn)，與本發(fā)明腸溶片的有益效果更加相得益彰。優(yōu)選地，所述的增塑劑優(yōu)選檸檬酸三こ酯(TEC)。優(yōu)選地，所述的抗黏劑優(yōu)選滑石粉。優(yōu)選地，所述的溶劑優(yōu)選體積百分比濃度為95%的こ醇。本發(fā)明同時(shí)提供了所述CCMS腸溶片的制備方法，包括以下步驟
a)制備CCMS片芯；
b)制備包衣液；
c)將步驟a)制備得到的CCMS片芯置于進(jìn)風(fēng)溫度為35 55°C的包衣鍋中預(yù)熱；` d)調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速至l(T35r/min,在噴涂壓カ為0.5 5kg/cm2的條件下,將步驟b)制備得到的包衣液噴涂到CCMS片芯上；
e)將步驟d)噴涂好的產(chǎn)品干燥即得。所述的步驟a)中，腸溶片CCMS片芯的制備是
將原料藥殼聚糖載辣椒素微球和其他輔料分別過(guò)篩。將黏合劑與原料藥混合制軟材，將軟材以擠壓的方式過(guò)篩制粒，制得的濕顆粒干燥后整粒，加入崩解劑和潤(rùn)滑劑，將其混勻后壓片。優(yōu)選地，所述片芯壓制成深弧圓形片，有利于包衣均勻，邊緣包衣完整。所述的步驟b)中，制備包衣液是
把Eudragit LlOO放在適量的95%こ醇中溶脹12小時(shí)，然后加入增塑劑。另外將滑石粉倒入剰余溶劑中，用勻漿機(jī)充分?jǐn)噭?。然后將制得的滑石粉混懸液緩緩倒入EudragitLlOO溶液中，注意不要混入過(guò)多的空氣，過(guò)40目篩。所述的步驟c)中，預(yù)熱的時(shí)間為6 8min。
所述的步驟d)中，在噴涂的前期，采用熱風(fēng)干燥與噴涂交替進(jìn)行，進(jìn)風(fēng)溫度控制在35^55°C，待表面形成包衣膜后，進(jìn)行連續(xù)噴涂，直至包衣膜增重到指定重量。所述包衣鍋轉(zhuǎn)速優(yōu)選為25r/min，所述的噴涂壓カ優(yōu)選為2 3kg/cm2，所述的熱風(fēng)干燥的進(jìn)風(fēng)溫度優(yōu)選為4(T45°C。本發(fā)明具有以下有益效果
(I)本發(fā)明成功地將CCMS壓制成片，并基于CCMS片制備得到腸溶片，克服了藥物的吸濕性，有效減小了 CAP對(duì)胃的刺激。(2)CCMS是ー種極易吸潮的物質(zhì)，所以制劑時(shí)要注意防潮。20世紀(jì)70年代以前主要采用包糖衣防潮，糖衣的防潮效果不及薄膜衣，包衣過(guò)程復(fù)雜，耗時(shí)長(zhǎng)；同時(shí)本藥品是針對(duì)肥胖病人開(kāi)發(fā)的，大多數(shù)肥胖病人都患有糖尿病并發(fā)癥，糖衣膜中的蔗糖給肥胖病人帶來(lái)了較大的危害，本發(fā)明采用薄膜包衣，保證了安全性，與本發(fā)明腸溶片的應(yīng)用領(lǐng)域非常相適合。
薄膜包衣是ー種廣泛應(yīng)用的包衣技術(shù)，相對(duì)于糖包衣，薄膜包衣片重增加較少。但是衣膜較薄，對(duì)包衣片的要求就較高，所以雖然薄膜包衣是ー種廣泛應(yīng)用的包衣技木，但具體操作中，針對(duì)不同的藥物組成。若エ藝不適宜，硬度和脆碎度達(dá)不到要求，包衣過(guò)程中就容易致使片芯磨損，包衣鍋內(nèi)沉積的藥粉和片表面殘留的藥粉將阻礙片芯與包衣液的接觸，増加了包衣困難。本發(fā)明成功提供了所述腸溶片的薄膜包衣エ藝，操作簡(jiǎn)單，包衣效率和效果得到顯著提高。(3)本發(fā)明采用通過(guò)濕法制粒壓片制備CCMS腸溶片，増加了 CCMS的流動(dòng)性，減少了藥物的填充差異，從而減小片重差異，保證了有效成分CAP的含量。其壓片エ藝合理可行，重復(fù)性好。(4)本發(fā)明對(duì)每ー種組份的精確選擇都是基于與有效藥物成分的相配以及技術(shù)方案的整體綜合考慮，腸溶片藥效顯著、穩(wěn)定，減小了對(duì)胃的刺激，體外釋藥測(cè)定方法重現(xiàn)性好，能準(zhǔn)確地實(shí)現(xiàn)藥物的釋放。(5)本發(fā)明制備得到的載辣椒素殼聚糖微球(CCMS)腸溶片是ー種針對(duì)肥胖病人開(kāi)發(fā)的藥物，其藥效成分CAP是從辣椒中提取的ー種天然產(chǎn)物，能促進(jìn)人體內(nèi)脂質(zhì)代謝，減少脂肪在體內(nèi)的蓄積，與殼聚糖具有增效的減肥和降血脂作用。制備成為腸溶片以后，不僅減少藥物對(duì)胃的傷害，又實(shí)現(xiàn)防潮效果，而且保證了 CAP與殼聚糖具有增效的減肥和降血脂作用的效果，很好地發(fā)揮CCMS輔助降血脂和防動(dòng)脈粥樣硬化的作用，具有作用廣泛、生物相容性好、可降解等優(yōu)點(diǎn)。便于肥胖病人服用，攜帯方便，順應(yīng)性強(qiáng)。


圖1不同增塑劑TEC、DEP對(duì)包衣片藥物釋放的影響 圖2增塑劑TEC用量對(duì)藥物釋放的影響
圖3包衣增重對(duì)藥物釋放的影響
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施例進(jìn)ー步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。除非特別說(shuō)明，本發(fā)明采用的試劑原料和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)的試劑原料和設(shè)備。實(shí)施例1 :CCMS片芯的優(yōu)化
原料藥載辣椒素殼聚糖微球的制備可參考公開(kāi)號(hào)為CN201110247678. 6的授權(quán)專利以及公開(kāi)號(hào)為CN201110247679. 0的授權(quán)專利。CCMS片芯的制備方法通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)比較了不同的片芯制備方法和條件。尤其是針對(duì)粉末直接壓片法和濕法制粒壓片法進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究和總結(jié)，本發(fā)明采用濕法制粒壓片法來(lái)壓片，有效增加顆粒流動(dòng)性，易于填充，減少裂片現(xiàn)象和片重差異，改善壓片環(huán)境。具體制備過(guò)程為將原料藥(載辣椒素殼聚糖微球)過(guò)80目篩、其他輔料過(guò)100目篩。用粘合劑與原料藥混合制軟材，將軟材以擠壓的方式過(guò)24目篩制粒，制得的濕顆粒放置在60°C烘箱中干燥至含水量為2%左右，整粒，除去粗大塊狀物、粘連在一起的顆粒和細(xì)粉，加入硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉，將其混勻，使用直徑為10_的圓形沖模進(jìn)行壓片。1.黏合劑種類的確定
為了增加物料的壓縮成形性，選用體積比濃度為5%的黏合劑水溶液來(lái)制軟材，具體配方為400mg干燥后的CCMS軟材顆粒、1%硬脂酸鎂(占CCMS軟材顆粒的重量百分比)、黏合劑的濃度為5%。本實(shí)施例以羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)為黏合劑代表，綜合考慮后期的包衣，控制片劑的硬度范圍5(T60N。以硬度、崩解時(shí)限和外觀作為考察指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表I所示
表I黏合劑種類的確定
權(quán)利要求
1.一種載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，按重量比計(jì)，包括以下組分載辣椒素殼聚糖微球片芯96、8% ；包衣膜2 4%。
2.如權(quán)利要求1所述的載辣椒素殼聚糖微球的腸溶片，其特征在于，所述的載辣椒素 殼聚糖微球片芯，按重量比計(jì)，由以下組分組成載辣椒素殼聚糖微球91、5. 5% ；潤(rùn)滑劑0. 5 2. 0% ；崩解劑3 5% ；黏合劑廣2%。
3.如權(quán)利要求2所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，所述的黏合劑為羥 丙甲纖維素或羧甲基纖維素鈉。
4.如權(quán)利要求2所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，所述的潤(rùn)滑劑為硬 脂酸鎂或十二烷基硫酸鈉。
5.如權(quán)利要求2所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，所述的崩解劑為羧 甲淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
6.如權(quán)利要求2所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，所述的載辣椒素殼 聚糖微球片芯，按重量比計(jì)，由以下組分組成載辣椒素殼聚糖微球93. 3% ；硬脂酸鎂1. 0% ；羧甲淀粉鈉3.8%;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.9%。
7.如權(quán)利要求1所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，按重量比計(jì)，所述的 包衣液包括以下組分甲基丙烯酸共聚物5 6% ；增塑劑0. 5 1. 8% ；抗黏劑0. 5 2. 4% ；溶劑89. 8 94%。
8.如權(quán)利要求7所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，所述的甲基丙烯酸 共聚物為Eudragit L100，所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯(TEC)或癸二酸二丁酯(DEP)，所 述的抗黏劑為滑石粉，所述的溶劑為95%乙醇。
9.如權(quán)利要求1、任一所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片的制備方法，其特征在于， 包括以下步驟a)腸溶片載辣椒素殼聚糖微球片芯的制備；b)制備包衣液；c)將所述的載辣椒素殼聚糖微球片芯置于進(jìn)風(fēng)溫度為35 55°C的包衣鍋中預(yù)熱；d)調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速至l(T35r/min，在噴涂壓力為0.5^5kg/cm2的條件下，將包衣液噴 涂到載辣椒素殼聚糖微球片芯上；e)干燥即得。
10.如權(quán)利要求9所述載辣椒素殼聚糖微球腸溶片的制備方法，其特征在于，步驟d)中，在噴涂的前期，采用熱風(fēng)干燥與噴涂交替進(jìn)行，進(jìn)風(fēng)溫度控制在35飛5°C，待片芯表面成膜后，進(jìn)行連續(xù)噴涂，直至`包衣膜增重到指定重量。
全文摘要
本發(fā)明提供一種載辣椒素殼聚糖微球(CCMS)腸溶片，包括CCMS片芯和包衣膜，其中CCMS片芯包括CCMS、黏合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑，包衣膜包括EudragitL100、增塑劑、滑石粉和95%的乙醇。辣椒素(CAP)是從辣椒中提取的一種天然產(chǎn)物，能促進(jìn)人體內(nèi)脂質(zhì)代謝，減少脂肪在體內(nèi)的蓄積，達(dá)到較好的減肥降血脂作用。然而CAP對(duì)胃有強(qiáng)烈的刺激性，將其制成殼聚糖微球可以減少CAP用量，從而減少對(duì)胃的刺激性，并采用薄膜包衣技術(shù)，將藥物定位在小腸中釋放，增加了患者的順應(yīng)性。另外提供一種CCMS腸溶片的制備方法，主要在制作包衣的過(guò)程進(jìn)行了改進(jìn)，使制備工藝簡(jiǎn)單合理。
文檔編號(hào)A61P3/06GK103027901SQ20121053095
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2012年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月11日
發(fā)明者蘇政權(quán), 陳健, 黃貴東, 高冰, 譚思榮 申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院