專利名稱：一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
神經(jīng)節(jié)苷脂(gangliosides, GLS)又稱N物質(zhì),是一組含有唾液酸的鞘糖脂,分子由疏水的神經(jīng)酰胺和親水的含唾液酸的寡糖鏈組成，廣泛分布于脊椎動(dòng)物各組織的細(xì)胞膜上，其中以神經(jīng)系統(tǒng)含量最為豐富；通常根據(jù)唾液酸數(shù)目不同分為GM(單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂)、⑶(二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂)和GT(三唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂)等；又根據(jù)糖基數(shù)目不同將GM分為GMl (含4個(gè)糖基)、GM2 (含3個(gè)糖基)和GM3 (含2個(gè)糖基)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM-1)是最重要的神經(jīng)節(jié)苷脂之一，可促使體外培 養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞生長、分化、再生，對神經(jīng)生長因子有調(diào)節(jié)作用，能夠促進(jìn)神經(jīng)元軸突和樹突增生，側(cè)突形成，抑制細(xì)胞變性，加強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)，減少受損胞體的死亡，促進(jìn)神經(jīng)元的再生和機(jī)能恢復(fù)GM-1的分子結(jié)構(gòu)式如下
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.丨:. !單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂能促進(jìn)由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能恢復(fù)。作用機(jī)理是促進(jìn)“神經(jīng)重構(gòu)neuroplasticity”(包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突生長和突觸生長)。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護(hù)作用。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及因損傷后導(dǎo)致腦水腫有積極的作用。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂通過改善細(xì)胞膜酶的活性減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂可改善帕金森病所致的行為障礙。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(GMl)是主要的神經(jīng)節(jié)苷脂之一，臨床上用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；帕金森氏病。
由于單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是從豬腦中提取的生物制品，為使其注射液保持安全穩(wěn)定，避免過敏和其他副作用，生產(chǎn)過程必須多層次的控制，導(dǎo)致生產(chǎn)過程復(fù)雜，中間環(huán)節(jié)多，成本高昂，同時(shí)現(xiàn)有制備方法對操作過程以及工藝參數(shù)也沒有明確的界定，導(dǎo)致產(chǎn)品的質(zhì)量出現(xiàn)差異。本發(fā)明經(jīng)過工藝改進(jìn)，通過關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)定和操作步驟的選定，使本發(fā)明的工藝方法簡單快捷，生產(chǎn)出的產(chǎn)品穩(wěn)定安全，質(zhì)量可控，取得了意想不到的技術(shù)效果O

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種質(zhì)量更加穩(wěn)定、安全、有效的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的制備方法。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了制備單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液時(shí)，原料藥需要采用特殊溶解條件及特殊滅菌方式的最佳制備工藝及關(guān)鍵工藝參數(shù)；本發(fā)明所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液，配方組成如下
單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉200g
氯化鈉160g 磷酸氫二鈉23. 8g 磷酸二氫鈉4. 43g 注射用水加到20L 溶液pH值為7. 4 7.6。
其制備方法包括以下步驟
1)稱取磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉，加入IOL注射用水，加熱到40°C使溶解，得到溫度40°C輔料溶液；
2)稱取單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉原料，加入到上述輔料溶液中，攪拌至全部溶
解；
3)加入20g活性炭攪拌30分鐘，濾出活性炭；
4)補(bǔ)加注射用水至19L,用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7.4 7. 6,補(bǔ)加注射用水到
20L ；
5)灌裝后，采用旋轉(zhuǎn)水浴式滅菌，滅菌條件為121°C滅菌20分鐘。本發(fā)明上述制備方法，是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下
權(quán)利要求
1.一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的制備方法，所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液，配方組成如下單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉200g 氯化鈉160g 磷酸氫二鈉23. 8g 磷酸二氫鈉4. 43g 注射用水加到20L 溶液pH值為7. 4 7.6。其制備方法包括以下步驟1)稱取磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉，加入IOL注射用水，加熱到40°C使溶解，得到溫度40°C輔料溶液；2)稱取單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉原料，加入到上述輔料溶液中，攪拌至全部溶解；3)加入20g活性炭攪拌30分鐘，濾出活性炭；4)補(bǔ)加注射用水至19L,用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7.4 7. 6,補(bǔ)加注射用水到20L ；5)灌裝后，采用旋轉(zhuǎn)水浴式滅菌，滅菌條件為121°C滅菌20分鐘。
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟如下取精密稱重的磷酸氫二鈉23. 8g、磷酸二氫鈉4. 43g、氯化鈉160g，加入50%注射用水，溫度為40°C的注射用水?dāng)嚢枞芙?，再將精密稱重的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉原料 200g加入到溫度為40°C的上述溶液中，轉(zhuǎn)速900rpm，攪拌30分鐘至全部溶解，加入O. 1% 活性炭，轉(zhuǎn)速900rpm攪拌吸附30分鐘,用O. 45 μ m金屬濾芯脫炭,加注射用水至19L,用濃度為1. OmoI/L的氫氧化鈉溶液或鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7. 4 7. 6，加注射用水定容至20L ;過濾、灌裝、加塞壓蓋、121°C，20分鐘旋轉(zhuǎn)水浴滅菌、燈檢、包裝即得。
3.—種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的檢測方法，包括以下步驟采用HPLC法檢測，色譜條件用氨基鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-四氫呋喃-O. lmol/L磷酸溶液=66 8 34為流動(dòng)相，流速為1. Oml/min,進(jìn)樣量20 μ 1，檢測波長應(yīng)為205nm ；系統(tǒng)適用性試驗(yàn)取對照品溶液(I)、對照品溶液(2)、對照品溶液(3)和供試品溶液等量混合，搖勻，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液，精密量取40 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉峰計(jì)，理論板數(shù)不得低于1000，主峰與前后相鄰的雜質(zhì)峰的分尚度應(yīng)大于1. 5 ；有關(guān)物質(zhì)對照品溶液的制備精密稱取唾液酸對照品適量，加水溶解并稀釋制成Iml 含10μ g的溶液，搖勻，即得對照品溶液(I);精密稱取GDla對照品適量，加水溶解并稀釋制成Iml含40 μ g的溶液，搖勻，即得對照品溶液(2)；精密稱取GD3對照品適量，加水溶解并稀釋制成每Iml含20μ g的溶液，搖勻，即得對照品溶液(3)；有關(guān)物質(zhì)供試品溶液的制備取供試品適量，加水稀釋制成每Iml中含GMl 2mg的溶.液，搖勻即得；有關(guān)物質(zhì)對照溶液的制備精密量取供試品溶液1ml，置IOOml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻即得；測定法取對照溶液20 μ 1，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰高為滿量程的20% 30%，再精密量取供試品溶液、對照品溶液(I) (2) (3)、對照溶液各20μ 1，分別注入液相色譜儀，進(jìn)行測定。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的制備方法，步驟如下1)稱取磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉，加入半量注射用水，加熱到40℃使溶解，得到溫度40℃輔料溶液；2)稱取單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉原料，加入到上述輔料溶液中，攪拌至全部溶解；3)加入20g活性炭攪拌30分鐘，濾出活性炭；4)補(bǔ)加注射用水至19L，用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH 值至7.4～7.6，補(bǔ)加注射用水到20L；5)灌裝后，采用旋轉(zhuǎn)水浴式滅菌，滅菌條件為121℃滅菌20分鐘。
文檔編號A61K9/08GK102988284SQ20121053870
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者袁淑杰, 王麗娜, 李金花, 戶巧芬, 戚亮, 李超, 劉恒, 李鄭武, 高晶, 宋紫玉 申請人:哈藥集團(tuán)技術(shù)中心