專利名稱：轉移性乳腺癌的治療的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗EpCAM抗體制備用于治療轉移性乳腺癌的藥物的用途。本發(fā)明還涉及治療轉移性乳腺癌的方法，包括施用所述的抗EpCAM抗體。
背景技術：
乳腺癌是婦女最常見的癌癥,并且是婦女癌癥死亡的第二大原因。2001年，在美國 乳腺癌的發(fā)病率為90-100/100，000，在歐洲發(fā)病率為50-70/100，000。世界范圍內該疾病的發(fā)病率正在增長。乳腺癌的風險因素包括人種(race)、年齡和腫瘤抑制基因BRCA-I和-2以及P53中的突變。酗酒、富含脂肪的飲食、缺乏鍛煉、外源的絕經后激素和電離輻射也增加滋生乳腺癌的風險。雌激素受體和孕激素受體陰性乳腺癌(分別為“ER-”和“PR-”)，較大腫瘤尺寸、細胞學高度病變(high grade cytology)和低于35歲的年齡與不良預后(badprognosis)相關(Goldhirsch 等(2001) · J. Clin. Oncol. 19:3817-27)。2005 年，估計將診斷出212，000例浸潤性(invasive)乳腺癌的新病例和58，000例非浸潤性乳腺癌的新病例，其中預期將有40，000名婦女死于乳腺癌。乳腺癌通常可以分為幾個主要階段早期的、局部晚期的(locally advanced),局部復發(fā)的和轉移性的。早期乳腺癌包括非浸潤性乳腺癌，例如小葉原位癌(lobularcarcinoma in situ) ( “LCIS”)和導管原位癌(ductile carcinoma in situ, “DCIS，，)。最通常地，根據腫瘤淋巴結轉移(Tumor Node Metastasis,“TNM”)分類系統(tǒng)將乳腺癌分期，該分類系統(tǒng)由美國癌癥聯(lián)合委員會(the American Joint Committee on Cancer) (AJCC癌癥分期手冊，第6版)提供。
!分類系統(tǒng)定義了乳腺癌的7個不同的階段0、Ι、ΙΙΑ、ΙΙΒ、IIIA、IIIB和IV。階段O、I和階段II的亞類通常與早期乳腺癌有關。階段III以及階段II的亞類通常與晚期乳腺癌有關。階段IV通常與轉移性乳腺癌有關。有關乳腺癌的 Μ分類的更多詳細信息示于圖I?？梢酝ㄟ^實體瘤中應答評價標準(“RECIST”)(Therasse等(2000). J. Natl. Cancer Inst. 92:205-16)測量和監(jiān)測腫瘤大小。早期乳腺癌的5-年存活預后通常超過60%，而對于晚期乳腺癌，該數目跌至40-60%之間。對于轉移性乳腺癌5-年存活預后通常約15%。乳腺癌遠端轉移的最常見部位包括肺、肝臟、骨骼、淋巴結、皮膚和CNS(腦)。一旦轉移性乳腺癌已被確診，可預期患者平均再活18-24個月。轉移性乳腺癌不大可能治愈，治療該系統(tǒng)性疾病的方式本質上大多是減緩性的(palliative)。以上強調了乳腺癌治療尤其是轉移性乳腺癌治療中的新進展的重要性。當前治療乳腺癌包括轉移性乳腺癌的治療選擇包括手術(例如切除術、自體骨髓移植)、放射療法、化療(例如蒽環(huán)類諸如多柔比星(doxorubicin)、燒化劑例如環(huán)磷酰胺和絲裂霉素C(mitomycin C)、紫杉燒例如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)、抗代謝物例如卡培他濱(capecitabine)、微管抑制劑例如長春堿諾維本(naveIbine)、內分泌治療(例如抗雌激素藥諸如他莫昔芬(tamoxifen)、孕酮例如醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)和醋酸甲地孕酮(megastrol acetate)、芳香酶抑制劑(aromatase inhibitor)例如氨魯米特(aminoglutethamide)和來曲唑(Ietrozole))和生物制劑(例如細胞因子、免疫治療劑諸如單克隆抗體)。最常見地，通過一種化療劑(最有效的藥物包括環(huán)磷酰胺、多柔比星、諾維本、卡培他濱和絲裂霉素C)或者化療劑與內分泌治療的組合來治療轉移性乳腺癌。乳腺癌的標準護理方法是手術去除腫瘤并根據腫瘤階段和風險因素在激素治療或化療之前或之后進行放射治療?？梢酝ㄟ^輔助化療或激素療法治療處于階段I至階段IIIA(見下文，和圖I)的患者。對于患有不宜手術的浸潤性階段IIIB疾病或階段IV轉移性乳腺癌的患者，化療僅僅減輕所述癥狀。
最近已發(fā)現(xiàn)紫杉烷和蒽環(huán)類顯著提高乳腺癌患者的存活率?？ㄅ嗨麨I(Xeloda ,卡培他濱，Roche Ltd Summary of Product Characteristics (產品特征概述))已被批準用于細胞毒性化學療法已經失敗的患者中第二線(second-line)或更高級的治療，所述細胞毒性化學治療劑包括蒽環(huán)類和/或紫杉烷，尤其是由于其低毒性和口服制劑(O，Shaughnessy(2002). Oncology 16:17-22)。然而，盡管這些改善的治療特征(modalities)，但晚期乳腺癌患者的存活率仍然很低，化學療法僅僅是減緩性的。單克隆抗-Her-2/neu抗體曲妥單抗(trastuzumab) (Herceptin ,曲妥單抗，Roche, Ltd :產品特征概述，2002年3月)是第一個被批準用于治療乳腺癌患者的生物學靶向治療劑，其中所述乳腺癌患者的腫瘤過表達Her-2/neu。它與紫杉醇組合，在同一患者群體中作為單一作用劑被稱為轉移性乳腺癌患者的第一線(first-line)治療以及被稱為第二線或更高級的治療(Cardoso 等(2002) · Clin. Breast Cancer 3:258-9 ;Tan_Chiu 和Piccart (2002). Oncology 63:57-63)。然而，只有小部分乳腺癌患者(大約20%)高水平過表達Her2/neu,因此適于用該抗體治療。因此，開發(fā)新抗癌藥(尤其是用于治療曲妥單抗不顯示效果的(not indicated)乳腺癌患者的新抗癌藥)是重要的醫(yī)學需要。

發(fā)明內容
一種有前景的免疫治療劑是人抗體，在其重鏈可變區(qū)包含如SEQ ID NO. 3、4和5列出的氨基酸序列，和/或在其輕鏈可變區(qū)包含如SEQ ID NO. 6、7和8列出的氨基酸序列。下文中將該抗體稱為“Anti-EpCAM”，并且進一步分別用如SEQ ID NO. I和2列出的其重鏈和輕鏈中的氨基酸序列表征。該抗體結合上皮細胞粘附分子(epithelial cell adhesionmolecule，“EpCAM”，也稱為 17-1A 抗原、KSA、EGP40、GA733-2、ks 1-4 和 esa)。EpCAM 是高度保守的表面糖蛋白，其在不同起源的許多癌(包括乳腺癌)中過表達。在組織微陣列上利用敏感性免疫組織化學染色測試方法分析來自3722名結腸、胃、肺、卵巢或前列腺癌患者的腫瘤樣品的EpCAM表達。全部腫瘤樣品中超過88%報告了中度至強的EpCAM表達，卵巢癌中為94%,結腸癌中為94%,胃癌中為92%,前列腺癌中為90%,肺癌中為71%。這些結果證實EpCAM常常存在于上皮腫瘤細胞中，突出了 Anti-EpCAM作為潛在的診斷和治療靶標。在原發(fā)性乳腺癌腫瘤的兩項研究中，分別是384個切片中36%顯示強的EpCAM表達(Tandon 等(1990) Cancer Res. 50:3317-24)，和 128 個樣品中 59% 顯示強的 EpCAM 表達(Edwards 等(1986)Cancer Res. 46:1306-17)。在另一個研究中(Spizzo 等(2002) Int.J. Cancer 98:883-8)，發(fā)現(xiàn)205個原發(fā)性乳腺腫瘤樣品中有73個(36%)存在強的EpCAM表達，作者報導乳腺癌中EpCAM過表達與降低的無瘤存活率(disease-free survival)和總體存活率相關。EpCAM過表達也與腫瘤大小和激素受體負性相關；它在導管乳腺癌和組織學III級亞型中是最高的。在另一個系列中，顯示大約90%的乳腺癌樣品在一定程度上表達EpCAM，并且40%以上顯示強的EpCAM表達。在體外，Anti-EpCAM引起抗體依賴的細胞毒(“ADCC”)和補體依賴的細胞毒(“⑶C”)。Anti-EpCAM通過結合EpCAM-陽性腫瘤細胞將患者的天然殺傷細胞募集至腫瘤部位，這是最可能的作用機制。然后經由患者的免疫效應細胞的活化，EpCAM-陽性腫瘤細胞能夠被去除。某些利用Anti-EpCAM的治療方案是本領域已知的(W0 2005/080428)。特別地，WO2005/080428描述了涉及將Anti-EpCAM施用于癌癥患者的治療方案。本文預期在例如乳腺 癌或最小殘余疾病(minimal residual disease)的治療中施用Anti-EpCAM。在后者的上下文中，最小殘余疾病可以理解為由單一腫瘤細胞存活引起的腫瘤局部和非局部復發(fā)。本發(fā)明的目標是改進現(xiàn)有的乳腺癌療法。具體地，本發(fā)明涉及如下方面I.含有SEQ ID NO. 3、4、5、6、7和/或8的抗EpCAM抗體制備用于治療人轉移性乳腺癌的藥物的用途。2.項I的用途，其中所述抗EpCAM抗體含有SEQ ID NO. I和/或2。3.項I或2的用途，其中所述治療包括轉移性乳腺癌的長期穩(wěn)定化。4.根據項1-3任一項的用途，其中轉移性乳腺癌根據腫瘤淋巴結轉移(“ M”)系統(tǒng)歸類為IV期。5.前述任一項的用途，其中以至少一個2mg/kg體重的負載劑量，之后為多個維持劑量的形式施用所述藥物，每個維持劑量為2mg/kg體重。6.前述項1-4任一項的用途，其中以至少一個6mg/kg體重的負載劑量，之后為多個維持劑量的形式施用所述藥物，每個維持劑量為6mg/kg體重。7.項5或6的用途，其中每周施用所述的/每個負載劑量，每兩周施用每一個所述維持劑量。8.項7的用途，其中在第1、2和3個治療周的每一個開始時施用一個負載劑量，之后為11個維持劑量，在第4、6、8、10、12、14、16、18、20、22和24個治療周的每一個開始時施
用一個維持劑量。9.前述任一項的用途，其中在含有O. 9%氯化鈉溶液的溶液中施用所述抗體。10.前述任一項的用途，其中靜脈內施用所述抗體。11.治療人轉移性乳腺癌的方法，所述方法包括對人施用包含SEQ ID NO. 3、4、5、6、7和/或8的抗EpCAM抗體。12.項11的方法，其中所述抗EpCAM抗體含有SEQ ID NO. I和/或2。13.項11或12的方法，其中所述治療包括轉移性乳腺癌的長期穩(wěn)定化。14.根據項11-13任一項的方法，其中轉移性乳腺癌根據腫瘤淋巴結轉移(“ Μ”)系統(tǒng)歸類為IV期。15.項11-14任一項的方法，其中以至少一個2mg/kg體重的負載劑量，之后為多個維持劑量的形式施用所述抗EpCAM抗體，每個維持劑量為2mg/kg體重。16.項11-14任一項的方法，其中以至少一個6mg/kg體重的負載劑量，之后為多個維持劑量的形式施用所述抗EpCAM抗體,每個維持劑量為6mg/kg體重。17.項15或16的方法，其中每周施用所述的/每個負載劑量，每兩周施用每一個所述維持劑量。18.項17的方法，其中在第1、2和3個治療周的每一個開始時施用一個負載劑量，之后為11個維持劑量，其中在第4、6、8、10、12、14、16、18、20、22和24個治療周的每一個開始時施用一個維持劑量。 19.前述項11-18任一項的方法，其中在含有O. 9%氯化鈉溶液的溶液中施用所述抗體。20.項11-19任一項的用途，其中靜脈內施用所述抗體。發(fā)明詳述因此，本發(fā)明的一個方面涉及包含SEQ ID NOs. 3、4、5、6、7和/或8所列出的氨基酸序列的抗EpCAM抗體(“Anti-EpCAM”)制備用于治療人轉移性乳腺癌的藥物的用途。本文所用術語“轉移性乳腺癌”將理解為一種疾病，在此種疾病中至少一個來自乳房原發(fā)性腫瘤的轉化的細胞即癌性細胞已經自所述原發(fā)性腫瘤分離，且已經在不同于所述原發(fā)性腫瘤所處的位置(以下稱為“不同位置”)繼續(xù)成長為腫瘤。例如所述不同位置可以在所述原發(fā)性腫瘤所處的同一乳房內(同側乳房)或者在另一個乳房內(對側乳房)。作為進一步的例子，所述不同部位可以在一個或多個淋巴結內，無論其為可移動的或者是固定的、相對于所述原發(fā)性腫瘤是同側的還是對側的、鎖骨上的、腋下的或其它。在 !腫瘤分類系統(tǒng)(圖I所示)的上下文中，本文所用“轉移性乳腺癌”將包括特別是(i. a.)其分期包括M=I (即階段IV乳腺癌；參見圖I)的所有腫瘤，即所有存在任何程度的向遠端位置例如肺、肝臟、骨骼、淋巴結、皮膚、腦和/或同側和/或對側乳房內的不同位置的轉移的腫瘤。本文所用術語“乳腺癌”指單個或兩個乳房中存在原發(fā)性腫瘤或多發(fā)性獨立原發(fā)性腫瘤(multiple individual primary tumors)的疾病。這通常意味著(還)沒有從乳房中的原發(fā)性腫瘤中分離出癌細胞，且沒有蔓延到“不同位置”。在該上下文中，應當注意同一乳房內或者同側和對側乳房內多發(fā)性原發(fā)性腫瘤的存在本身并不能理解為落入“轉移性乳腺癌”的含義中。這是因為一個或同時兩個乳房內的多個細胞可以產生多發(fā)性原發(fā)性腫瘤，都不是轉移性的或者尚未變成轉移性的。另一方面，從單個乳房內多個原發(fā)性腫瘤的僅其中一個分離癌細胞，隨后該位于“不同位置”的單個細胞發(fā)育成為獨立的腫瘤將構成本文所用“轉移性乳腺癌”，不管至少一個乳房中存不存在一個或多個原發(fā)性腫瘤。應當注意的是，本文所用術語“轉移性乳腺癌”并不意味著存在于“不同位置”的所述轉移必須已經自乳房中的任何一個特定的原發(fā)性腫瘤發(fā)生。也就是說，所述“不同位置”的轉移的起源對于稱作“轉移性乳腺癌”的疾病的名稱來說是非物質的，只要產生轉移的原發(fā)性腫瘤發(fā)源于乳房組織。為此，將術語“乳房組織”理解為包括乳房的小葉(lobule)和導管，即產生乳房腫瘤的最常見的組織。
申請人已經令人驚訝地發(fā)現(xiàn)Anti-EpCAM不僅非常適合于這樣的乳腺癌即涉及乳房中至少一個原發(fā)性腫瘤的乳腺癌的治療，還適合于轉移性乳腺癌的治療。Anti-EpCAM能夠以這種方式使用是完全無法預期的，因為與轉移性乳腺癌有關的腫瘤載荷(tumor load)(即癌細胞數、腫瘤大小、或者體內癌的數量；也稱為“腫瘤負載(tumor burden)”)通常大于非轉移性乳腺癌中所觀察到的。這是因為單個原發(fā)性乳腺腫瘤可以很容易地-通常確實-在整個機體產生許多擴散的轉移。因此，在轉移性乳腺癌中存在于整個機體惡性細胞表面上的EpCAM分子的絕對數目通常大于非轉移性乳腺癌中的絕對數目。所附的實施例中提供的數據顯示施用包含抗EpCAM抗體的藥物組合物導致所治療的疾病TTP (至發(fā)展的時間(time to progression))的顯著延長。實際效果看起來與所治療的惡性細胞表面上的EpCAM表達水平相關。可以依照Gastl等(2000) Lancet 356，1981-2將患者分到不同的EpCAM表達者(expressors)組。簡單地說，Gastl等在免疫組化染色中分析了分離自不同患者的腫瘤細胞的EpCAM表達?？偟拿庖呷旧謹涤嬎銥楸壤謹?proportion score)和強度分數(intensity score)的乘積。根據Gastl等,所述比例分數描述所估計的陽性染色腫瘤細胞的分數(0，無；1，<10% ；<10% ;2，10%-50% ;3，50%-80% ;4，>80%)。根據 Gastl等，所述強度分數代表所估計的染色強度(0，無染色；1，弱；2，中度；3，強)。所得總分介于 O到12。高EpCAM定義為總分大于4，因為所述患者樣品顯示EpCAM表達的雙峰分布(低和高EpCAM表達者)，區(qū)分最低點(discriminating nadir)處于3到4的總分值。對于接受包括施用抗EpCAM抗體治療的患者的預后來說，鑒定為高EpCAM表達者的患者將比鑒定為中度或低EpCAM表達者的患者更為樂觀。與該觀察結果一致，鑒定為極高EpCAM表達者的患者(與高EpCAM表達者的平均數相比，在惡性細胞表面上顯示了更高的EpCAM量的患者，即總分> 8)與鑒定為高EpCAM表達者并接受相同治療的患者相比顯示TTP的進一步延長。另外，施用于患者的藥物組合物中抗EpCAM抗體的量與預后直接有關。特別是，與為相同EpCAM表達者組的患者施用低劑量的抗EpCAM抗體相比，施用高劑量的抗EpCAM抗體導致所治療疾病TTP的延長。在一個優(yōu)選實施方案中抗EpCAM抗體Anti-EpCAM是人抗體。在更為優(yōu)選的實施方案中Anti-EpCAM包含所有SEQ ID NO. 3、4、5、6、7和8。在更為優(yōu)選的實施方案中Anti-EpCAM包含SEQ ID NO. I和/或2。在特別優(yōu)選的實施方案中Anti-EpCAM 包含 SEQ ID NO. I 和 2。根據優(yōu)選實施方案，轉移性乳腺癌的治療包括轉移性乳腺癌的長期穩(wěn)定化?！伴L期穩(wěn)定化”理解為在抗EpCAM抗體的療程中疾病發(fā)展被穩(wěn)定在其開始水平或者穩(wěn)定在低于其開始水平的情形。這可以理解為至疾病發(fā)展所用時間的延長?！伴L期穩(wěn)定化”還包括其中腫瘤萎縮(部分應答)的情形?！伴L期穩(wěn)定化”還包括其中疾病發(fā)展降低至可檢測水平或者低于可檢測水平的情形，即患者對治療有完全的應答，疾病被治愈(完全應答)。在這種情形中，如果需要預防疾病復發(fā)可以不確定地繼續(xù)治療，或者可以根據醫(yī)師的判斷終止治療。根據優(yōu)選的實施方案，所述藥物適于所謂的“低劑量施用(low doseadministration)”。對于所述低劑量施用，每次施用的劑量范圍為I至3mg抗EpCAM抗體/kg體重。優(yōu)選所述低劑量施用包括范圍為I至3mg/kg體重的至少一個負載劑量,之后為多個維持劑量，每個維持劑量范圍為I至3mg/kg體重。還優(yōu)選低劑量施用的各個劑量范圍為I. 5至2. 5mg/kg體重，更優(yōu)選范圍為I. 75至2. 25mg/kg體重。最優(yōu)選低劑量施用的各個劑量為2mg/kg體重。對于低劑量施用來說，優(yōu)選低劑量施用的至少一個負載劑量為2mg/kg體重，之后為多個維持劑量，每個維持劑量為2mg/kg體重?；蛘咚鏊幬镞m于所謂的“高劑量施用”。對于高劑量施用，每次施用的劑量范圍為4. 5至8mg抗EpCAM抗體/kg體重。優(yōu)選所述高劑量施用包括范圍為4. 5至8mg/kg體重的至少一個負載劑量，之后為多個維持劑量,每個維持劑量范圍為4. 5至8mg/kg體重。還優(yōu)選高劑量施用的各個劑量范圍為5至7mg/kg體重,更優(yōu)選范圍為5. 5至6. 5mg/kg體重,進一步優(yōu)選范圍為5. 75至6. 25mg/kg體重。最優(yōu)選高劑量施用的各個劑量為6mg/kg體重。對于高劑量施用來說，優(yōu)選高劑量施用的至少一個負載劑量為6mg/kg體重,之后為多個維持劑量,每個維持劑量為6mg/kg體重。出乎意料的是這樣的負載和維持劑量會給轉移性乳腺癌的治療帶來治療裨益，其中整個機體的多個轉移將被根除。根據本發(fā)明的又一實施方案，確定轉移性乳腺癌患者是更高程度還是更低程度地表達EpCAM可能是有益的。例如按照Gastl等(2000)Lancet 356，1981-2所述，可以將患者分入非EpCAM表達者組、中度EpCAM表達者組、低EpCAM表達者組和高EpCAM表達者組。一般來說，將施用于轉移性乳腺癌患者的Anti-EpCAM的量與觀察到的所述患者的EpCAM表達水平關聯(lián)起來是有益的，高EpCAM表達者接受更高劑量的Anti-EpCAM，低EpCAM表達者接 受更低劑量的Anti-EpCAM。向表達高水平EpCAM的患者施用Anti-EpCAM的兩個上述劑量中較高者，即6mg/kg體重可能是特別有益的。根據本發(fā)明的又一實施方案，各個負載劑量與另一個連續(xù)負載劑量或第一個維持劑量之間的持續(xù)時間(duration of time)將不長于一周，各個維持劑量與接下來的維持劑量之間的持續(xù)時間將不長于兩周。優(yōu)選每周施用所述/每個負載劑量，每兩周施用每個所述的維持劑量。在“負載期(loading phase) ”每周施用Anti-EpCAM負載劑量確保一直保持足夠高的能夠引發(fā)所需的治療效果的血清中的Anti-EpCAM最低水平(把排泄和消除形式的持續(xù)清除考慮在內)。治療效果所需的該Anti-EpCAM最低水平被稱為“血清槽線水平(serum trough level) ”,下文將如此指稱。一旦達到該血清水平,在隨后的“維持期(maintenance phase) ”在兩-周間隔中進一步施用維持劑量的Anti-EpCAM,確保(同樣將持續(xù)的清除考慮在內)Anti-EpCAM的血清水平永不降低至低于持續(xù)治療效果所需的水平。測定Anti-EpCAM的血清槽線水平所需的藥代動力學計算是本領域已描述過的(參見WO2005/080428)。根據特別優(yōu)選的實施方案，在第1、2和3個治療周的每一個開始時施用一個負載劑量，之后是11個維持劑量，在第4、6、8、10、12、14、16、18、20、22和24個治療周的每一個開始時施用一個維持劑量。這里已經令人驚訝地發(fā)現(xiàn)上述時間間隔中3個負載劑量，之后為上述間隔中11個維持劑量的組合在治療轉移性乳腺癌方面特別有效。這意味著自始至終總治療期為24周(不考慮正常情況下與任何類別的這種治療有關的任何治療后檢查)。在另外的優(yōu)選實施方案中，自始至終總治療期為30周、40周、50周或60周。還優(yōu)選的是按照上述方案施用EpCAM抗體一段時間然后是不施用EpCAM抗體的時間和又一個施用EpCAM抗體的治療期。這樣的周期順序可以重復幾次?；蛘?，本發(fā)明的又一實施方案預期以上述負載劑量施用Anti-EpCAM，之后按照控制腫瘤發(fā)展所需的用量施用維持劑量。在這個實施方案中，只要一個或多個被監(jiān)測的轉移性腫瘤的大小不增加就可以視為腫瘤發(fā)展被控制住了。在最佳的病例中，所監(jiān)測的一個或多個腫瘤的大小實際上可能萎縮(如同在部分應答中)。此處所監(jiān)測的腫瘤可以萎縮至不存在，即可以消失(如同在完全應答中)。所監(jiān)測的腫瘤可以保持相同大小，這樣到疾病發(fā)展的時間可能增加(如同在穩(wěn)定化的疾病中)。因此，根據該實施方案，在上述間隔中可以不確定地連續(xù)給予維持劑量的Anti-EpCAM，只要存在部分應答或穩(wěn)定應答，一直持續(xù)到在所述病例中測得完全應答。在腫瘤進一步發(fā)展(即治療期間所監(jiān)測的腫瘤的大小或數目增加)的情況下，可以終止用Anti-EpCAM治療，如果合適，用替代治療形式取代Anti-EpCAM治療。根據本發(fā)明的又一實施方案，Anti-EpCAM作為包含O. 9%氯化鈉的溶液施用。根據本發(fā)明的又一實施方案，將Anti-EpCAM靜脈內施用于轉移性乳腺癌患者。本發(fā)明的又一方面為Anti-EpCAM用于治療轉移性乳腺癌的用途。 本發(fā)明的又一方面涉及治療人轉移性乳腺癌的方法，所述方法包括將包含SEQ IDNOs. 3、4、5、6、7和/或8的抗EpCAM抗體施用于人。該抗體進一步分別由SEQ ID NOs. I和2所列出的重鏈和輕鏈氨基酸序列所表征。該治療轉移性乳腺癌的方法的優(yōu)選實施方案如以上本發(fā)明用途的上下文中所述；應用于本發(fā)明方法的這些實施方案已作必要的修正(mutatis mutandi)?，F(xiàn)在將通過下述附圖
和非限制性實施例說明本發(fā)明。附圖簡述圖I乳腺癌TOM分類/分期系統(tǒng)的概要圖2至發(fā)展的時間(“TTP”)圖線，其顯示無疾病發(fā)展的概率相對于分別給予32和35個患者低和高施用劑量Anti-EpCAM的時間圖3( “TTP”)圖線，其顯示無疾病發(fā)展的概率相對于分別給予27和40個患者低和高施用劑量Anti-EpCAM的時間圖4( “TTP”)圖線，其顯示無疾病發(fā)展的概率相對于向表達高和低水平EpCAM的患者施用高和低劑量Anti-EpCAM的時間圖5(“TTP”)圖線，其顯示與所有其它患者相比，無疾病發(fā)展的概率相對于向表達高水平EpCAM的患者施用高劑量Anti-EpCAM的時間。圖6( “ΤΤΡ”)圖線，其顯示無疾病發(fā)展的概率相對于分別給予54和55個患者低和高施用劑量的Anti-EpCAM的時間圖7( “ΤΤΡ”)圖線，其顯示無疾病發(fā)展的概率相對于向表達高和低水平EpCAM的患者施用高和低劑量Anti-EpCAM的時間圖8 (“ΤΤΡ”)圖線，其顯示與向表達低水平EpCAM的患者施用的低劑量Anti-EpCAM相比，無疾病發(fā)展的概率相對于向表達高水平EpCAM的患者施用高劑量Anti-EpCAM的時間。
實施例通用的以下實施例用于闡明本發(fā)明的不同方面，決不意味著限制本發(fā)明的范圍。大體上，所述實施例描述了針對稱為“Anti-EpCAM”的完全人IgGl抗體設計的臨床研究程序以及由該臨床研究程序獲得的結果。SEQ ID NO. 3、4和5分別列出了 Anti-EpCAM重鏈可變區(qū)的第一個、第二個和第三個互補決定區(qū)(⑶幻的氨基酸序列。SEQ ID NO. 6、7和8分別列出了 Anti-EpCAM輕鏈可變區(qū)的第一個、第二個和第三個⑶R的氨基酸序列。SEQ ID NO. I列出了 Anti-EpCAM的重鏈氨基酸序列，SEQ ID NO. 2列出了 Anti-EpCAM的輕鏈氨基酸序列。
以下所有實施例中使用以下術語和縮寫
ADCC抗體依賴的細胞介導的細胞毒Λ I·.不良事件
ALT丙氨酸轉氨醻
ANCOVA協(xié)方差分析
AP減性磷酸酶
AST天冬氨酸氨基轉移酶
AUC曲線下面積
BRCA乳腺癌腫瘤抑制物基因
CBA細胞計量術珠陣歹丨J (cytometric bead array)
CDC補體依賴的細胞毒
CHO中華倉鼠卵巢
Cmm最小藥物濃度
CNS中桎神經系統(tǒng)
CR完全應答
CRF病例報告表
CRPC-反應性蛋白
CT計算機化斷展攝影術(computerized tomograpliy)
CTCAE不良事件的共同術語學標準
ECOG東部胂瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group)
ELISA酶聯(lián)免疫吸附試驗
EpCAM上皮細胞粘附分子
FAS完全分析組
GCP良好臨床實踐
GGTγ-谷氨Λ轉移酶
HAHA人抗-人抗體
11 BsAg乙 肝炎表Λ抗原
HCV丙型肝炎病毒
HIV人免疫缺陷病毒
ICF經告知的許可表
IEC獨立倫理委員會
INR國際標準化比率(international normalized ratio)
IRB機構審查委 M 會(institutional review board)LDH乳酸脫氫酶
NK天然殺傷細胞
OTR總體胂瘤應答
PK藥代動力學
PP根據規(guī)程分析組(per protocol analysis set)
PR部分應答
PT凝血酶原時間 PTT部分凝血激酶時間
PVP聚乙稀吡咯烷酮
RBC紅細胞
RECIST實體瘤應答評價標準(Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors)
SAE嚴重不良事件
SAF安全性分析組
SAP統(tǒng)計分析計劃
SD穩(wěn)定的疾病
SGOT血清谷氨酸草酰乙酸轉孰酶
SGPT血清谷氨酸雨_釀轉氨酶
ULN正常值上限
WBC白細胞
WHO世界衛(wèi)生組織實施例I :針對Anti-EoCAM設計的II期臨床研究稈序實施例I. I :臨床研究概述針對Anti-EpCAM設計的臨床研究概括于下表(表I)。表I :臨床研究概述
Arti-EpCAM是新的、完全人丨gGI單克隆抗體，源于人IgD-Ρ0 B細絶的庫(repertoire)，特棄性結合上皮細跑赫W分子|(EpCAM). EpCAM是高度保守的表面糠蛋白，其在許多不同起源的癌，fc括乳蟓癌中過表達。已經顯示Anli-EpCAM在臨_床前試驗中通過抗體依較的細跑毒(ADCC)有效地殺傷乳腺胂I
權利要求
1.含有SEQID NO. 3、4、5、6、7和8的抗EpCAM抗體在制備用于治療轉移性乳腺癌的藥物中的用途，其中將所述藥物施用于具有高EpCAM表達顯示對于EpCAM的免疫染色總分大于4的受試者，其中所述藥物根據低劑量施用方案或高劑量施用方案施用，所述低劑量施用方案包括至少一個I至3mg/kg體重的負載劑量，之后為多個維持劑量，每個維持劑量為I至3mg/kg體重；所述高劑量施用方案包括至少一個4. 5至8mg/kg體重的負載劑量,之后為多個維持劑量,每個維持劑量為4. 5至8mg/kg體重。
2.權利要求I的用途，其中所述抗EpCAM抗體含有SEQID NO. I和/或2。
3.權利要求I或2的用途，其中所述治療包括轉移性乳腺癌的長期穩(wěn)定化。
4.根據權利要求1-3任一項的用途，其中轉移性乳腺癌根據腫瘤淋巴結轉移系統(tǒng)歸類為IV期。
5.前述任一權利要求的用途,其中所述藥物以如下方式施用至少一個2mg/kg體重的負載劑量，之后為多個維持劑量，每個維持劑量為2mg/kg體重。
6.前述權利要求1-4任一項的用途,其中所述藥物以如下方式施用至少一個6mg/kg體重的負載劑量，之后為多個維持劑量，每個維持劑量為6mg/kg體重。
7.權利要求5或6的用途，其中每周施用所述的/每個負載劑量，每兩周施用每一個所述維持劑量。
8.權利要求7的用途，其中在第I、2和3個治療周的每一個開始時施用一個負載劑量，之后為11個維持劑量，在第4、6、8、10、12、14、16、18、20、22和24個治療周的每一個開始時施用一個維持劑量。
9.前述任一權利要求的用途，其中在含有0.9%氯化鈉溶液的溶液中施用所述抗體。
10.前述任一權利要求的用途，其中靜脈內施用所述抗體。
11.含有SEQID NO. 3、4、5、6、7和8的抗EpCAM抗體在制備用于治療受試者中人轉移性乳腺癌的藥物中的用途，其中所述受試者呈現(xiàn)高EpCAM表達顯示對于EpCAM的免疫染色總分大于4，其中所述藥物以如下方式施用至少一個6mg/kg體重的負載劑量，之后為多個維持劑量，每個維持劑量為6mg/kg體重；其中每周施用每個負載劑量，且每兩周施用每個維持劑量；其中在第1、2和3個治療周的每一個開始時施用一個負載劑量，之后為11個維持劑量，在第4、6、8、10、12、14、16、18、20、22和24個治療周的每一個開始時施用一個維持劑量。
全文摘要
本發(fā)明涉及轉移性乳腺癌的治療，具體地涉及抗EpCAM抗體生產用于治療轉移性乳腺癌的藥物的用途。本發(fā)明進一步涉及治療轉移性乳腺癌的方法，其包括施用所述抗EpCAM抗體。
文檔編號A61P35/04GK102961747SQ201210548419
公開日2013年3月13日 申請日期2007年2月9日 優(yōu)先權日2006年2月9日
發(fā)明者卡斯滕.萊因哈特, 羅伯特.薩勒 申請人:米克羅麥特股份公司