專利名稱：一種喜炎平脂質(zhì)體注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體注射劑及其制法，具體涉及一種喜炎平脂質(zhì)體注射劑及其制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
喜炎平為穿心蓮內(nèi)酯的磺化產(chǎn)物，在水中易溶，在甲醇中溶解，乙醇中微溶。據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10862 (ZD-0863) -2002中給出的配方和提取工藝制備而成的喜炎平注射液，是一種具有清熱解毒，用于熱毒內(nèi)盛而致的上呼吸道感染、支氣管肺炎、病毒性肺炎、化膿性疾病、婦科炎癥與術(shù)后發(fā)熱等癥治療的注射液類制劑，經(jīng)多年臨床驗(yàn)證，質(zhì)量穩(wěn)定，療效確切，是臨床和家庭用于治療以上病癥的常用藥物制劑。詹惠中，HPLC法同時測定喜炎平注射液中4個有效成分的含量，《藥物分析雜志》2012年01期，32 (I) 140-143頁。以下是國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10862(ZD-0863)-2002中給出的喜炎平注射液的配方和工藝處方穿心蓮內(nèi)酯磺化物(喜炎平)25g ；制法取穿心蓮內(nèi)酯磺化物，用注射用水適量溶解，加O.1 %活性炭攪拌10分鐘，濾過，加注射用水至規(guī)定量，濾過，用10%氫氧化鈉溶液`調(diào)節(jié)pH值至4. 5 6. 5,灌封,滅菌，即得。照分光光度法(中國藥典2000年版一部附錄V B)，在540nm的波長處分別測定吸收度。本品每支含穿心蓮內(nèi)酯磺化物以穿心連內(nèi)酯磺酸鈉(C2tlH29O5SO3Na)計(jì)，應(yīng)為標(biāo)量示量的 90. 0% 110. 0%。目前上市的喜炎平劑型主要為注射劑，其理化性質(zhì)和穩(wěn)定性差，長期存放藥品質(zhì)量會下降且會生成一些雜質(zhì)，帶來毒副作用，給臨床使用留下了隱患，由于制備技術(shù)等原因，中藥注射液的配伍研究遠(yuǎn)不如西藥，中藥注射劑的不良反應(yīng)后果嚴(yán)重，而且容易導(dǎo)致過敏。專利CN1660077A公開了一種具有清熱解毒的喜炎平滴丸及其制備方法，由喜炎平與一定種類或比例的基質(zhì)等組成。然而，滴丸的制備需要加入大量的基質(zhì)和冷凝劑，冷凝劑一般選用油性物質(zhì)，使產(chǎn)品的不良?xì)馕对黾?，且滴丸的生物利用度和效果也不如注射劑。在藥物載體輸送系統(tǒng)中，微乳、微球、納米粒、脂質(zhì)體、藥質(zhì)體等亞微粒的研究已經(jīng)成為藥物新劑型研究中非?；钴S的領(lǐng)域。將藥物包封于這些亞微粒中可以改變藥物在體內(nèi)的分布，增加藥物在靶器官的分布量，從而提高療效，減輕毒副作用。CN1686108A公開了一種穿心蓮內(nèi)酯(與喜炎平類似的藥理物質(zhì))脂微球制劑，其特征在于它是以穿心蓮內(nèi)酯為活性成分，加上藥學(xué)上常用的注射或口服用油、乳化劑、注射用水/制藥用水制備而成的脂微球制劑，其中脂微球的粒徑分布范圍在O. 05微米 I微米，平均粒徑為O. 05微米 O. 4微米。其制備方法為將穿心蓮內(nèi)酯溶于油相中，再將處方量的注射用豆磷脂或普羅尼克(F-68) —種或兩種溶于水相中；將上述水相或油相轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，于高速攪拌條件下將油相滴加入水相或?qū)⑺嗟渭尤胗拖嘀?，均勻分散，得初乳；將初乳勻化至平均粒徑達(dá)O. 5微米以下，過濾，灌封于輸液瓶或安瓿中，充氮?dú)猓瑹釅簻缇?，即得?br> 在靶向給藥系統(tǒng)中，脂質(zhì)體的研究較為廣泛，脂質(zhì)體在體內(nèi)具有良好的靶向性和生物相容性。作為一種新型藥物制劑，脂質(zhì)體制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)具有緩釋作用活性成分緩慢釋放，延緩腎排泄和代謝，從而延長作用時間，提高質(zhì)量效果；(2)降低藥物毒性；
(3)增加藥物的溶解性，提高制劑質(zhì)量；(4)具有靶向性脂質(zhì)體所載的藥物在肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)臟器局部維持高濃度，從而起到藥物器官靶向性作用；(5)具有對活性藥物成分的保護(hù)作用。隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明，加之脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優(yōu)點(diǎn)。脂質(zhì)體的穩(wěn)定性是長期以來限制脂質(zhì)體廣泛應(yīng)用的重要問題，脂質(zhì)體普遍存在容易聚集、融合，導(dǎo)致包封藥物泄漏，因此在工業(yè)上制備符合穩(wěn)定性要求的藥物脂質(zhì)體實(shí)非易事，制藥領(lǐng)域具有一般經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員清楚地知道在制備藥物脂質(zhì)體方面面臨各種技術(shù)困難，所有這些絕非現(xiàn)有的理論可以預(yù)期解決的，需要克服許多難題。因此需要想方設(shè)法地尋找優(yōu)化的脂質(zhì)體處方，以獲得穩(wěn)定性優(yōu)良的脂質(zhì)體。由于喜炎平注射劑的不足，目前對于喜炎平脂質(zhì)體注射劑尤其穩(wěn)定性優(yōu)良的喜炎平脂質(zhì)體注射劑依然存在需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過銳意研究發(fā)現(xiàn)，通過選用特定重量配比的喜炎平、二硬脂酸磷脂酰膽堿、大豆磷脂酰肌醇、大豆甾醇、去氧膽酸鈉、海藻糖和聚維酮，可以形成品質(zhì)優(yōu)異的喜炎平脂質(zhì)體注射劑，從而完成本發(fā)明。

本發(fā)明的目的是提供一種喜炎平脂質(zhì)體注射劑，其由包括以下重量配比的藥物和賦形劑成分制成
喜炎平I份
二硬脂酸磷脂酰膽堿5-20份
大豆磷脂酰肌醇2-9份
大豆留醇1-10份
去氧膽酸鈉1-6份
海藻糖1-15份
聚維酮1-5份ο優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的喜炎平脂質(zhì)體注射劑由包括以下重量配比的藥物和賦形劑成分制成喜炎平I份
二硬脂酸磷脂酰膽堿8-15份
大豆磷脂酰肌醇3-8份
大豆留醇2-5份
去氧膽酸鈉1-4份
海藻糖3-9份
聚維酮2-4份。進(jìn)一步優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的喜炎平脂質(zhì)體注射劑由包括以下重量配比的藥物和
賦形劑成分制成
喜炎平Ifc
二硬脂酸磷脂酰膽堿10-12份
大豆磷脂酰肌醇4-6份
大豆留醇3-4份
去氧膽酸鈉1-2份
海藻糖4-8份
聚維酮2-3份本發(fā)明的另一目的是提供上述喜炎平脂質(zhì)體注射劑的制法，該方法包括以下步驟(I)在約55°C下緩慢磁力攪拌下將二硬脂酸磷脂酰膽堿、大豆磷脂酰肌醇、大豆甾醇和去氧膽酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，得到脂質(zhì)溶液，將上述溶液冷凍干燥，直至干燥完全，得到形成疏松海綿狀的干燥固體；(2)將喜炎平溶于磷酸鹽緩沖溶液中，加入聚維酮，攪拌均勻得水相；(3)在約45°C下緩慢磁力攪拌下，將步驟I的固體加入步驟2的水相中，然后在500bar到700bar做梯度均質(zhì)7 9遍,O. 22 μ m微孔濾膜過濾,制得喜炎平脂質(zhì)體；(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(3)制得的喜炎平脂質(zhì)體，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5. O 6. 0，在60°C水浴10 15分鐘，然后將溫度降至20 30°C在不斷攪拌下加入海藻糖；經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝，即得喜炎平脂質(zhì)體注射劑。本發(fā)明的脂質(zhì)體注射劑減少了毒副作用，提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，具有良好的制劑穩(wěn)定性，制備過程中脂質(zhì)體不會融合、破裂，長期儲存后，脂質(zhì)體同樣保持良好的包封率和較低的滲漏率。通過本發(fā)明方法制得的喜炎平脂質(zhì)體注射劑，改善了喜炎平的溶解度，提高了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，減少了毒副作用，增加了藥物在體循環(huán)中的保留時間，提高了藥物的生物利用度，療效明顯提高；并且制備方法重現(xiàn)性好，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1是喜炎平脂質(zhì)體注射劑的血藥濃度-時間曲線。實(shí)施例1-3及對比例1-3中制備的注射劑給藥后于O. 5h、lh、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h和24h的平均血藥濃度。
實(shí)施例1"^實(shí)施例—實(shí)施例對比例3^~對比例對比例]
具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施方式
本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，本發(fā)明的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將隨著這些說明而變得更為清楚。為了形成品質(zhì)優(yōu)良的喜炎平脂質(zhì)體注射劑，重要的是尋找能與喜炎平良好相容從而將其良好包封且不滲漏的成膜材料，以及尋找能使脂質(zhì)體形成穩(wěn)定注射劑的賦形劑成分。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行的大量研究和實(shí)驗(yàn)，意外發(fā)現(xiàn)特定重量配比的喜炎平、二硬脂酸磷脂酰膽堿、大豆磷脂酰肌醇、大豆留醇、去氧膽酸鈉、海藻糖和聚維酮能制成喜炎平脂質(zhì)體注射劑，其中，作為藥物活性成分的喜炎平的包封率高，脂質(zhì)體粒徑小且分布均勻，與現(xiàn)有技術(shù)中的喜炎平注射劑相比，本發(fā)明制劑的藥物活性成分在體循環(huán)中的保留時間顯著延長，藥物的生物相容性高，生物利用度明顯提高，療效明顯提高。一方面，本發(fā)明提供一種喜炎平脂質(zhì)體注射劑，其由包括以下重量配比的藥物和賦形劑成分制成
喜炎平I份
二硬脂酸磷脂酰膽堿5-20份
大豆磷脂酰肌醇2-9份
大豆留醇1-10份
去氧膽酸鈉1-6份
海藻糖1-15份
聚維酮1-5份。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的喜炎平脂質(zhì)體注射劑由包括以下重量配比的藥物和賦形劑
成分制成喜炎平I份
二硬脂酸磷脂酰膽堿8-15份
大豆磷脂酰肌醇3-8份
大豆甾醇2-5份
去氧膽酸鈉1-4份
海藻糖3-9份
聚維酮2-4份。進(jìn)一步優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的喜炎平脂質(zhì)體注射劑由包括以下重量配比的藥物和賦形劑成分制成
喜炎平I份
二硬脂酸磷脂酰膽堿10-12份
大豆磷脂酰肌醇4-6份
大豆甾醇3-4份
去氧膽酸鈉1-2份
海藻糖4-8份
聚維酮2-3份。作為用于形成脂質(zhì)體的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂，包括磷脂酰乙醇胺、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿(即二硬脂酰磷脂酰膽堿)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二豆蘧酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。然而，本發(fā)明人通過研究意外發(fā)現(xiàn)一定比例的二硬脂酸磷脂酰膽堿(DSPC)、大豆磷脂酰肌醇和大豆留醇特別適于作為基礎(chǔ)磷脂成膜材料。當(dāng)使用非二硬脂酸磷脂酰膽堿(DSPC)、大豆磷脂酰肌醇和大豆留醇組合的其他磷脂和/或組合時，難以形成品質(zhì)優(yōu)良的脂質(zhì)體，脂質(zhì)體的包封率、穩(wěn)定性和滲漏率等性質(zhì)差。也就是說針對喜炎平的特點(diǎn)，二硬脂酸磷脂酰膽堿(DSPC)、大豆磷脂酰肌醇和大豆甾醇是最適合的組合膜材料。二硬脂酸磷脂酰膽堿和大豆磷脂酰肌醇容易獲得，價(jià)格低廉，相變溫度較高，易于形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體膜。為了改善脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，所用二硬脂酸磷脂酰膽堿和大豆磷脂酰肌醇的純度為98%以上，優(yōu)選99%以上。在本發(fā)明的喜炎平脂質(zhì)體注射劑中，相對于I重量份的喜炎平而言，二硬脂酸磷脂酰膽堿的用量為5-20重量份、優(yōu)選為8-15份、更優(yōu)選為10-12份，大豆磷脂酰肌醇的用量為2-9重量份、優(yōu)選為3-8份、更優(yōu)選為4-6份，如果硬脂酸磷脂酰膽堿和大豆磷脂酰肌醇的用量過低，則無法形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體；反之，如果用量過高，則作為藥物活性成分的喜炎平的包封率下降，注射劑的品質(zhì)以及療效降低。在本發(fā)明的脂質(zhì)體中，大豆磷脂酰肌醇為本發(fā)明優(yōu)選的負(fù)電荷磷脂，大豆磷脂酰肌醇有效地增大了脂質(zhì)體表面的Zeta電位的絕對值，使脂質(zhì)體表面的靜電斥力增大，有效地抑制脂質(zhì)體的聚集。在本發(fā)明的脂質(zhì)體中，其Zeta電位為-10-60mV，優(yōu)選為-20_40mV。特別地，作為本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，在喜炎平的水相中加入聚維酮，特別有利于喜炎平的分散和包封，從而提供優(yōu)異的喜炎平脂質(zhì)體注射劑。聚維酮是高分子化合物，熔點(diǎn)高，在水和有機(jī)溶劑中的溶解性均良好，毒性低，生理相容性良好，具有分散藥物的作用，由于它的存在可使水相粘稠度增加，包封在脂質(zhì)體中間的水膜中使水溶性藥物具有較高的包封率，并且能使藥物在儲存中穩(wěn)定。聚維酮特別有利于喜炎平在水溶液中的分散，非常有利于喜炎平的穩(wěn)定和包封，從而能提供優(yōu)異的喜炎平脂質(zhì)體注射劑。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)聚維酮可顯著提高喜炎平的包封率，降低雜質(zhì)形成，延緩喜炎平的釋放，因此與不含聚維酮的喜炎平脂質(zhì)體的性質(zhì)完全不同。在本發(fā)明的脂質(zhì)體注射劑中，相對于I重量份的喜炎平而言，聚維酮的用量為1-5份、優(yōu)選2-4份、最優(yōu)選2-3份，如果用量過低導(dǎo)致對喜炎平的包封率不高，如果用量過高而導(dǎo)致喜炎平釋放過慢。在本發(fā)明的喜炎平脂質(zhì)體注射劑中，大豆留醇以及去氧膽酸鈉用于調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的膜穩(wěn)定性，并可改變的喜炎平的釋藥行為，有利于獲得適當(dāng)緩釋的作用脂質(zhì)體，例如一日一次給藥，并提高喜炎平的生物利用度。

大豆留醇(soybean st ero 1，SS)是大豆留醇葡萄糖苷去葡萄糖殘基的水解產(chǎn)物，所述大豆留醇葡萄糖苷是從經(jīng)提煉豆油的大豆殘?jiān)蟹蛛x出來的留醇葡萄糖苷的混合物。作為一種天然產(chǎn)物，大豆留醇來源豐富，價(jià)格便宜。大豆留醇為一種雙親性分子，與二硬脂酸磷脂酰膽堿和大豆磷脂酰肌醇相結(jié)合，阻止其凝聚成晶體結(jié)構(gòu)。大豆留醇摻入二硬脂酸磷脂酰膽堿和大豆磷脂酰肌醇雙層，類似于“緩沖劑”一樣起到調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu)“流動性”的作用。當(dāng)?shù)陀谙嘧儨囟葧r，大豆留醇可以使膜減少有序排列，增加流動性；當(dāng)高于相變溫度時，大豆留醇可以增加膜的有序排列，從而降低膜的流動性。二大豆留醇能使脂質(zhì)體雙分子層膜固化，從而減少自由基的生成，降低氧化水平，使脂質(zhì)體穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)。本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，大豆留醇能調(diào)節(jié)二硬脂酸磷脂酰膽堿和大豆磷脂酰肌醇膜的穩(wěn)定性，且其對穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)作用效果優(yōu)于膽固醇。本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，大豆留醇采用本發(fā)明優(yōu)選的范圍是能形成穩(wěn)定的毒性低喜炎平脂質(zhì)體。研究表明，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性與生物利用度有密切的對應(yīng)關(guān)系。穩(wěn)定性越高，生物利用度越高。因此，本發(fā)明的喜炎平脂質(zhì)體注射劑的穩(wěn)定性高，是導(dǎo)致藥物生物利用度高的因
素之一。優(yōu)選的一方面，本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的喜炎平脂質(zhì)體注射劑中，相對于I重量份的喜炎平而言，大豆磷脂酰肌醇的用量為4-6重量份，二硬脂酸磷脂酰膽堿為10-12重量份，大豆留醇為3-4重量份，所形成的喜炎平脂質(zhì)體注射劑穩(wěn)定性好且包封率最高。在本發(fā)明的喜炎平脂質(zhì)體注射劑中，使用去氧膽酸鈉來進(jìn)一步改進(jìn)脂質(zhì)體膜的穩(wěn)定性。在本發(fā)明的喜炎平脂質(zhì)體注射劑中，相對于I重量份的喜炎平而言，去氧膽酸鈉的用量為1-6重量份。如果去氧膽酸鈉的用量低于I重量份，則由于其用量過低導(dǎo)致對喜炎平脂質(zhì)體注射劑的穩(wěn)定性改進(jìn)不夠，反之，如果去氧膽酸鈉的用量高于6重量份，則用于其用量過高而導(dǎo)致脂質(zhì)體膜易于泄露。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用上述特定量的喜炎平、大豆磷脂酰肌醇、二硬脂酸磷脂酰膽堿、大豆甾醇和去氧膽酸鈉時，可以得到品質(zhì)優(yōu)良的喜炎平脂質(zhì)體，其包封率和穩(wěn)定性都很高，毒性低，生物利用度高。在本發(fā)明的喜炎平脂質(zhì)體注射劑中，使用海藻糖賦形劑，用于形成穩(wěn)定的注射劑。海藻糖是由兩個葡萄糖分子以α，α，1，1-糖苷鍵構(gòu)成的非還原性糖，自身性質(zhì)非常穩(wěn)定，它最明顯的性質(zhì)是在無水的條件下有保護(hù)生物膜的能力，使脂質(zhì)體即使在脫水的情況下也保持形態(tài)完整。在本發(fā)明的喜炎平脂質(zhì)體注射劑中，海藻糖能有效保護(hù)脂質(zhì)體顆粒的形態(tài)和穩(wěn)定性，進(jìn)一步提聞脂質(zhì)體注射劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明的喜炎平脂質(zhì)體注射劑,其喜炎平的規(guī)格可以為50mg、125mg和250mg。另一方面，本發(fā)明還提供一種喜炎平脂質(zhì)體注射劑的制備方法，具體包括如下制備步驟(I)在約55°C下緩 慢磁力攪拌下將二硬脂酸磷脂酰膽堿、大豆磷脂酰肌醇、大豆甾醇和去氧膽酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，得到脂質(zhì)溶液，將上述溶液冷凍干燥，直至干燥完全，得到形成疏松海綿狀的干燥固體；(2)將喜炎平溶于磷酸鹽緩沖溶液中，加入聚維酮，攪拌均勻得水相；(3)在約45°C下緩慢磁力攪拌下，將步驟I的固體加入步驟2的水相中，然后在500bar到700bar做梯度均質(zhì)7 9遍,O. 22 μ m微孔濾膜過濾,制得喜炎平脂質(zhì)體；(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(3)制得的喜炎平脂質(zhì)體，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至
5.O 6. 0，在60°C水浴10 15分鐘，然后將溫度降至20 30°C在不斷攪拌下加入海藻糖；經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝，即得喜炎平脂質(zhì)體注射劑。上述的制備方法，所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選體積比為2 1的叔丁醇和甲醇的混合有機(jī)溶劑。上述的制備方法，所述冷凍干燥的過程為在-60 -70°C預(yù)凍2 4小時，接著在-40°C _50°C冷凍16 18小時，再經(jīng)12 14小時升華至20°C 25°C，最后在30°C 35°C干燥3 5小時。上述的制備方法，所述的磷酸鹽緩沖溶液是選自pH為7. O 9. 8的磷酸鹽緩沖溶液，優(yōu)選為pH為7. 8的磷酸鹽緩沖溶液。上述的制備方法，所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、碳酸、乙酸、磷酸和硫酸中的一種，優(yōu)選為鹽酸。優(yōu)選地，本發(fā)明提供上述喜炎平脂質(zhì)體注射劑的制法，該方法包括以下步驟(I)在約55°C下緩慢磁力攪拌下將二硬脂酸磷脂酰膽堿、大豆磷脂酰肌醇、大豆甾醇和去氧膽酸鈉溶于體積比為2 1的叔丁醇和甲醇的混合有機(jī)溶劑中，得到脂質(zhì)溶液，將上述溶液在-60 -70°C預(yù)凍2 4小時，接著在_40°C _50°C冷凍16 18小時，再經(jīng)12 14小時升華至20°C 25°C，最后在30°C 35°C干燥3 5小時，得到形成疏松海綿狀的干燥固體；
(2)將喜炎平溶于pH為7. 8的磷酸鹽緩沖溶液中，加入聚維酮，攪拌均勻得水相；(3)在約45°C下緩慢磁力攪拌下，將步驟I的固體加入步驟2的水相中，然后在500bar到700bar做梯度均質(zhì)7 9遍,O. 22 μ m微孔濾膜過濾,制得喜炎平脂質(zhì)體；(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(3)制得的喜炎平脂質(zhì)體，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5. O
6.0，在60°C水浴10 15分鐘，然后將溫度降至20 30°C在不斷攪拌下加入海藻糖；經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝，即得喜炎平脂質(zhì)體注射劑。制備脂質(zhì)體的挑戰(zhàn)在于如何使脂質(zhì)體膜形成適當(dāng)大小、適當(dāng)結(jié)構(gòu)材料的包封率高的囊泡。而且這些材料在形成脂質(zhì)體不漏出。本發(fā)明人通過選擇適當(dāng)?shù)牟牧铣煞?、采用合適的制備工藝，獲得了品質(zhì)優(yōu)良的喜炎平脂質(zhì)體注射劑，脂質(zhì)體粒徑小，粒徑分布均勻，包封率高，穩(wěn)定性高。研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體的大小是影響脂質(zhì)體在體內(nèi)分布和停留時間的主要因素，脂質(zhì)體的粒徑越小，體內(nèi)停留時間越長。通過本發(fā)明方法制備的喜炎平脂質(zhì)體顆粒小，粒徑大小分布均勻，這是其在體內(nèi)代謝率低、生物利用度高的因素之一。實(shí)施例以下通過具體優(yōu)選的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。這些實(shí)施例僅是說明性的，并不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1喜炎平脂質(zhì)體注射劑的制備處方(100支)所用原輔料成分 及其重量如下
喜炎平25g
二硬脂酸磷脂酰膽堿300g
大豆磷脂酰肌醇150g
大豆甾醇IOOg
去氧膽酸鈉50g
海藻糖20()g
聚維酮75g。采用制備工藝制備喜炎平脂質(zhì)體注射劑(I)在約55°C下緩慢磁力攪拌下將300g 二硬脂酸磷脂酰膽堿、150g大豆磷脂酰肌醇、IOOg大豆甾醇和50g去氧膽酸鈉溶于900mL體積比為2 1的叔丁醇和甲醇的混合有機(jī)溶劑中，得到脂質(zhì)溶液，將上述溶液在_60°C預(yù)凍2小時，接著在_40°C冷凍16小時，再經(jīng)12小時升華至20°C，最后在30°C干燥3小時，得到形成疏松海綿狀的干燥固體；(2)將25g喜炎平溶于10000ml的pH為7. 8的磷酸鹽緩沖溶液中，加入75g聚維酮，攪拌均勻得水相；(3)在約45°C下緩慢磁力攪拌下，將步驟I的固體加入步驟2的水相中，然后在500bar到700bar做梯度均質(zhì)7遍,O. 22 μ m微孔濾膜過濾,制得喜炎平脂質(zhì)體；
(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(3)制得的喜炎平脂質(zhì)體，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5. 0，在60°C水浴10分鐘，然后將溫度降至20°C在不斷攪拌下加入200g海藻糖；經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝，即得喜炎平脂質(zhì)體注射劑。實(shí)施例2喜炎平脂質(zhì)體注射劑的制備處方(100支)所用原輔料成分及其重量如下
喜炎平12. 5g
二硬脂酸磷脂酰膽堿125g
大豆磷脂酰肌醇50g
大豆留醇37.5g
去氧膽酸鈉12. 5g
海藻糖50g
聚堆酮采用制備工藝制備喜炎平脂質(zhì)體注射劑(I)在約55°C下緩慢磁力攪拌下將125g 二硬脂酸磷脂酰膽堿、50g大豆磷脂酰肌醇、37. 5g大豆甾醇和12. 5g去氧膽酸鈉溶于300mL體積比為2 1的叔丁醇和甲醇的混合有機(jī)溶劑中，得到脂質(zhì)溶液，將上述溶液在_70°C預(yù)凍4小時，接著在-50°C冷凍18小時，再經(jīng)14小時升華至25°C，最后在35°C干燥5小時，得到形成疏松海綿狀的干燥固體；(2)將12. 5g喜炎平溶于5000ml的pH為7. 8的磷酸鹽緩沖溶液中，加入25g聚維酮，攪拌均勻得水相；(3)在約45°C下緩慢磁力攪拌下，將步驟I的固體加入步驟2的水相中，然后在500bar到700bar做梯度均質(zhì)8遍,O. 22 μ m微孔濾膜過濾,制得喜炎平脂質(zhì)體；

(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(3)制得的喜炎平脂質(zhì)體，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.0，在60°C水浴15分鐘，然后將溫度降至30°C在不斷攪拌下加入50g海藻糖；經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝，即得喜炎平脂質(zhì)體注射劑。實(shí)施例3喜炎平脂質(zhì)體注射劑的制備處方(100支)所用原輔料成分及其重量如下
權(quán)利要求
1.一種喜炎平脂質(zhì)體注射劑，其由包括以下重量配比的藥物和賦形劑成分制成 喜炎平I份二硬脂酸磷脂酰膽堿5-20份大豆磷脂酰肌醇2-9份大留醇1-10 份去氧膽酸鈉1-6份海藻糖1-15份聚維酮1-5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喜炎平脂質(zhì)體注射劑，其由包括以下重量配比的藥物和賦形劑成分制成喜炎平I份二硬脂酸磷脂酰膽堿8-15份大豆磷脂酰肌醇3-8份大豆留醇2-5份去氧膽酸鈉1-1份海藻糖3-9份聚維酮2-4傷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喜炎平脂質(zhì)體注射劑，其由包括以下重量配比的藥物和賦形劑成分制成 ■炎+I份二硬脂酸磷脂酰膽堿10-12份大豆鱗脂酰肌醇4-6份大豆甾醇3-4份去氧膽酸鈉1-2份海藻糖4-8份聚維酮2-3份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的喜炎平脂質(zhì)體注射劑，其中喜炎平的規(guī)格為50mg、125mg 或 250mgo
5.一種制備權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的喜炎平脂質(zhì)體注射劑的方法，其特征在于包括如下步驟(I)在約55 °C下緩慢磁力攪拌下將二硬脂酸磷脂酰膽堿、大豆磷脂酰肌醇、大豆留醇和去氧膽酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，得到脂質(zhì)溶液，將上述溶液冷凍干燥，直至干燥完全，得到形成疏松海綿狀的干燥固體； (2)將喜炎平溶于磷酸鹽緩沖溶液中，加入聚維酮，攪拌均勻得水相； (3)在約45°C下緩慢磁力攪拌下，將步驟I的固體加入步驟2的水相中，然后在500bar到700bar做梯度均質(zhì)7 9遍，O. 22 μ m微孔濾膜過濾，制得喜炎平脂質(zhì)體； (4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(3)制得的喜炎平脂質(zhì)體，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5.O 6.O，在60°C水浴10 15分鐘，然后將溫度降至20 30°C在不斷攪拌下加入海藻糖；經(jīng)O.22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝，即得喜炎平脂質(zhì)體注射劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制法，其特征在于步驟(I)中所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選體積比為2 1的叔丁醇和甲醇的混合有機(jī)溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制法，其特征在于步驟(I)中所述冷凍干燥的過程為在-60 -70°C預(yù)凍2 4小時，接著在_40°C _50°C冷凍16 18小時，再經(jīng)12 14小時升華至20°C 25°C，最后在30°C 35°C干燥3 5小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制法，其特征在于步驟(2)所述的磷酸鹽緩沖溶液是選自pH為7. O 9. 8的磷酸鹽緩沖溶液，優(yōu)選為pH為7. 8的磷酸鹽緩沖溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，步驟(4)中所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、碳酸、乙酸、磷酸和硫酸中的一種，優(yōu)選為鹽酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的喜炎平脂質(zhì)體注射劑在制備抗病毒藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種喜炎平脂質(zhì)體注射劑及其制法，該脂質(zhì)體注射劑由喜炎平、二硬脂酸磷脂酰膽堿、大豆磷脂酰肌醇、大豆甾醇、去氧膽酸鈉、海藻糖和聚維酮制成。本發(fā)明的脂質(zhì)體注射劑具有粒徑小且分布均勻、良好的穩(wěn)定性、良好的包封率和較低的滲漏率；本發(fā)明改善了喜炎平的溶出度，提高了藥物的生物利用度和療效；且制備方法重現(xiàn)性好，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61P31/12GK103040723SQ201210552259
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月18日
發(fā)明者王平 申請人:海南百思特醫(yī)藥科技有限公司