專利名稱：貼劑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及貼劑制劑，其中含有藥物的粘貼層形成于支撐體的整個(gè)表面上，且隔離襯墊被層壓在粘貼層上以覆蓋粘貼層的整個(gè)暴露表面。
背景技術(shù)：
作為用于給藥至機(jī)體以治療或預(yù)防疾病的制劑，例如可提及經(jīng)皮吸收型制劑，其可避免由于通過肝的首過效應(yīng)(first-pass)的藥物代謝和各種副作用，并可長時(shí)間維持給藥。其中，已開發(fā)了在粘性物(adhesive)中含有藥物的貼劑制劑，因?yàn)橐子谶M(jìn)行調(diào)劑工作且可嚴(yán)格控制劑量。通常，貼劑制劑具有由織物、塑料膜等制成的支撐體和層壓在支撐體上的含有藥物的粘貼層，以及層壓在制劑主體粘貼層上的隔離襯墊所構(gòu)成的制劑主體。其被提供于由諸如樹脂膜等的包裝材料構(gòu)成的包裝中。近年來，經(jīng)常使用更厚的粘貼層以在粘貼層中包含大量藥物。作為近期貼劑制劑的其它特征，傾向于使用柔性粘貼層，例如在其中含有大量液體成分的粘貼層等，以試圖改善附著于皮膚上的柔軟感，或者減少在剝離期間角質(zhì)層分離所導(dǎo)致的皮膚刺激。在此種貼劑制劑中，因?yàn)檎迟N層厚且柔軟，當(dāng)從包裝中取出貼劑制劑時(shí)，貼劑制劑的端部高頻率地與包裝內(nèi)表面接觸。結(jié)果端緣起皺(lifting)，換而言之，發(fā)生在制劑主體端部上的粘貼層邊緣從隔離襯墊起皺的現(xiàn)象。因此，暴露粘貼層的表面依附于包裝內(nèi)表面或工人手部，其顯著降低取出表現(xiàn)及可操作性。此外，在此種貼劑制劑中，上述端緣起皺輕易發(fā)生在制造期間的沖壓出(punching out)步驟和包裝步驟中，因而有時(shí)降低產(chǎn)率。處理此類問題的文獻(xiàn)實(shí)例包`括JP-A-10-310108和JP-A-6-199659。JP-A-10-310108提出設(shè)置含藥物粘貼層和分離體之間的剝離力在特別范圍內(nèi)下降，并在支撐體的暴露表面、分離體的暴露表面和與含藥物粘貼片接觸的包裝材料的至少一個(gè)內(nèi)表面上形成凹面/凸面?！胺蛛x體”和“隔離襯墊”的含義相同。然而，因?yàn)榇朔N含藥物粘貼片在整個(gè)表面上具有高剝離力，當(dāng)使用時(shí)需要大力將含藥粘貼片從分離體上分離，其轉(zhuǎn)而給工人造成負(fù)擔(dān)并有時(shí)降低可操作性。JP-A-6-199659提出了一種經(jīng)皮治療裝置，在中央部分不具有粘貼層但在外周具有壓敏性粘貼層，其涉及僅在外圍附著至皮膚(被稱作貯庫型經(jīng)皮制劑)，其中提出的特別優(yōu)選實(shí)施方式是一種經(jīng)皮治療裝置，包括含有藥物背襯層、藥物儲槽和用非離子表面活性劑處理的多孔材料的藥物釋放層，形成于藥物釋放層的藥物釋放表面外圍的壓敏性粘貼層和隔離襯墊層。在此種經(jīng)皮治療裝置中，粘貼力僅存在于外圍而中央部分不具有粘貼力。因而只需小力氣分離隔離襯墊層。為確保對于皮膚的充分附著力，裝置的實(shí)際面積(以下時(shí)常被稱作“實(shí)際面積”)變得大于通過藥物釋放能力測定的裝置的有效面積。因而，使用者(患者)的較低的使用感(附著感等)等證明可能降低患者的Q0L(生活質(zhì)量)。此外，因?yàn)檠b置的實(shí)際面積大，需要大的包裝材料包裝該裝置，其有問題地增加了材料成本。發(fā)明簡述考慮到上述情形，本發(fā)明所解決的問題是提供一種具有不大于藥物釋放能力所需要的制劑有效面積的制劑實(shí)際面積的貼劑制劑，當(dāng)從包裝取出該制劑時(shí)，其抵抗輕易的端緣起皺，而當(dāng)使用時(shí)，其允許從隔離襯墊輕易地分離制劑主體。此外，問題是提供一種貼劑制劑，其抵抗沖壓出步驟和/或包裝步驟中、以及當(dāng)從包裝取出制劑時(shí)的輕易的端緣起皺，且當(dāng)使用時(shí)其允許輕易地從隔離襯墊分離制劑主體。本發(fā)明發(fā)明人在解決前述問題的嘗試中已進(jìn)行了密集的研究，并發(fā)現(xiàn)通過設(shè)置在圍繞貼劑制劑中央部分的外圍部分的至少一個(gè)部分中的粘貼層和隔離襯墊之間的剝離力大于在中央部分中的粘貼層和隔離襯墊之間的剝離力可有效解決上述問題，其導(dǎo)致了本發(fā)明的完成。因此，本發(fā)明提供以下。[1] 一種貼劑制劑，其具有中央部分和圍繞中央部分的外圍部分，該貼劑制劑包括:具有支撐體和粘貼層的貼劑制劑主體，其中粘貼層含有藥物并形成于支撐體上；以及層壓在粘貼層上的隔離襯墊，其中外圍部分具有預(yù)設(shè)區(qū)域，并且在預(yù)設(shè)區(qū)域中的粘貼層和隔離襯墊之間的剝離力大于在中央部分中的粘貼層和隔離襯墊之間的剝離力。[2]根據(jù)[1]的貼劑制劑，其中貼劑制劑具有矩形或正方形的平面形狀。[3]根據(jù)[2]的貼劑制劑，其中外圍部分具有四個(gè)角區(qū)域，且預(yù)設(shè)區(qū)域是四個(gè)角區(qū)域中的至少一個(gè)。[4]根據(jù)[2]的貼劑制劑，其中外圍部分具有四個(gè)角區(qū)域，且預(yù)設(shè)區(qū)域是四個(gè)角區(qū)域中兩個(gè)對角區(qū)域中的一對。[5]根據(jù)[2]的貼劑制劑，其中外圍部分具有四個(gè)角區(qū)域，且預(yù)設(shè)區(qū)域是四個(gè)角區(qū)域。[6]根據(jù)[2]的貼劑制劑，其中外圍部分具有四條邊，且預(yù)設(shè)區(qū)域是沿四條邊中的一條邊的區(qū)域。[7]根據(jù)[2]的貼劑制劑，其中外圍部分具有四條邊，且預(yù)設(shè)區(qū)域是分別沿四條邊中兩組對邊中的一對的兩個(gè)區(qū)域。[8]根據(jù)[1]或[2]的貼劑制劑，其中預(yù)設(shè)區(qū)域是外圍區(qū)域的整個(gè)區(qū)域。[9]根據(jù)[1]至[8]中任一項(xiàng)的貼劑制劑，其中預(yù)設(shè)區(qū)域的剝離力為5至500mN/2mm。[10]根據(jù)[1]至[9]中任一項(xiàng)的制劑，其中預(yù)設(shè)區(qū)域的剝離力比在中央部分中的粘貼層和隔離襯墊之間的剝離力大3mN/2mm以上。[11]根據(jù)[1]至[10]中任一項(xiàng)的貼劑制劑，其中外圍區(qū)域具有0.5至IOmm的寬度。[12]根據(jù)[1]中[11]中任一項(xiàng)的貼劑制劑，其中粘貼層具有10至500 μ m的厚度。[13]根據(jù)[1]至[12]中任一項(xiàng)的貼劑制劑，其中粘貼層包含有機(jī)液體成分。[14]根據(jù)[1]至[13]中任一項(xiàng)的貼劑制劑，其中隔離襯墊覆蓋貼劑制劑主體的粘貼層的整個(gè)暴露表面。[15]根據(jù)[14]的貼劑制劑，其中隔離襯墊的端部從貼劑制劑主體的端部突出。[16]根據(jù)[1]至[15]中任一項(xiàng)的貼劑制劑，其中隔離襯墊具有連續(xù)切割線。在本發(fā)明的貼劑制劑中，在外圍部分的至少一個(gè)部分(即，外圍部分的預(yù)設(shè)區(qū)域)中的粘貼層和隔離襯墊之間的剝離力大于在中央部分中的該剝離力。因此，當(dāng)從包裝取出貼劑制劑時(shí)可預(yù)防端緣起皺，從而減少從包裝取出制劑期間及之后降低可操作性的可能性。此外，因?yàn)榭深A(yù)防貼劑制劑制備期間沖壓出步驟和/或貼劑制劑包裝步驟中的端緣起皺，可避免產(chǎn)率的降低。此外，在該貼劑制劑的使用期間，通過在外圍部分上將粘貼層從隔離襯墊分離后用手簡單地撕開隔離襯墊可輕易地將粘貼層從隔離襯墊分離，因?yàn)樵谥醒氩糠种姓迟N層和隔離襯墊之間具有小的剝離力，其轉(zhuǎn)而增加貼劑制劑的附著可使用性。在具有用于在隔離襯墊中形成分割的連續(xù)切割線的實(shí)施方式中，因?yàn)槿缟舷嗤?，通過用手簡單地從連續(xù)切割線撕開隔離襯墊可輕易地將貼劑制劑從隔離襯墊分離。此外，在本發(fā)明的貼劑制劑中，因?yàn)楹兴幬锏恼迟N層形成于支撐體的整個(gè)表面，制劑的實(shí)際面積為制劑的有效面積，其避免制劑大于實(shí)際所需。附圖簡述

圖1(A)和圖1(B)是顯示本發(fā)明貼劑制劑的一個(gè)實(shí)施方式的平面圖和剖視圖。圖2是容納(housing)圖1貼劑制劑的包裝內(nèi)部的局部視圖。圖3圖解顯示了從圖2包裝中取出貼劑制劑的方式。圖4(A)-圖4(E)圖解顯示了具有大體上矩形平面形狀的本發(fā)明貼劑制劑的優(yōu)選實(shí)施方式。在所述圖中，I是支撐體，2是粘貼層，3是制劑主體，4是隔離襯墊，5是貼劑制劑，5A是中央部分，5B是外圍部 分，6是包裝膜，7是切除部分，8是高剝離力部分，10是包裝，且41是連續(xù)切割線。發(fā)明詳述雖然在下文中本發(fā)明通過參照優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行說明，但是所示詳細(xì)說明及其特別實(shí)例僅用于示例的目的，而非對本發(fā)明及其應(yīng)用或用途的限制。圖1顯示了本發(fā)明貼劑制劑一個(gè)實(shí)施方式的示意圖，其中圖1(A)是平面圖而圖1(B)是剖視圖。如在一個(gè)實(shí)施方式的貼劑制劑5中所示，本發(fā)明的貼劑制劑包含層壓的制劑主體3，所述制劑主體3包含含有藥物的粘貼層2，其形成于支撐體I的一整個(gè)表面，以及層壓在粘貼層2上以覆蓋制劑主體3粘貼層2的整個(gè)暴露表面的隔離襯墊4。本發(fā)明的貼劑制劑具有中央部分5A和圍繞中央部分的外圍部分5B，其中在外圍部分5B的至少一個(gè)部分(即，外圍部分5B的預(yù)設(shè)區(qū)域)中的粘貼層2和隔離襯墊4之間的剝離力大于在中央部分5A中的該剝離力。在本發(fā)明的貼劑制劑中，如在圖1(A)中所示，“中央部分”和“外圍部分”為基于在貼劑制劑平面圖中的中央部分和圍繞其的外圍部分。在圖1(A)中，為了說明的目的，中央部分5A和外圍部分5B之間的界面用兩點(diǎn)鏈線顯示，且中央部分5A和外圍部分5B各自陰影線化以在視覺上區(qū)分中央部分5A和外圍部分5B。然而，實(shí)際的貼劑制劑可不具有此類界限和陰影。通常，制造后的貼劑制劑覆蓋在包裝中以抑制損壞、保護(hù)貼劑制劑免受外部影響等并發(fā)貨，在使用時(shí)從包裝中取出并使用。其同樣應(yīng)用于本發(fā)明的貼劑制劑，且其在制造后也容納于包裝中。圖2局部顯示了容納本發(fā)明貼劑制劑5的包裝10的內(nèi)部。貼劑制劑5容納在包裝10中，其中包裝膜6的外圍端部在貼劑制劑5外彼此面對并密封。圖3圖解顯示了從圖2的貼劑制劑包裝10中取出貼劑制劑5的方式。圖3中的包裝10具有兩個(gè)由其打開包裝膜的切除部分7，且從所述切除部分7切割包裝膜6以打開包裝10并取出貼劑制劑5，如在其中所示。在本發(fā)明的貼劑制劑5中，因?yàn)樵谕鈬糠?B預(yù)設(shè)區(qū)域(例如，在下面提及的圖4(A)-圖4(E)中的陰影線區(qū)域8)中的粘貼層2和隔離襯墊4之間的剝離力大于在中央部分5A中的粘貼層2和隔離襯墊4之間的剝離力，在如圖3中所示的從包裝10取出貼劑制劑5的操作中，即使當(dāng)貼劑制劑5的端部接觸包裝10的內(nèi)表面時(shí)，也可預(yù)防端緣起皺(即，制劑主體3粘貼層2的端部從隔離襯墊4起皺的現(xiàn)象)。因而可減少從包裝10取出貼劑制劑5的可使用性下降以及取出后貼劑制劑5的可操作性下降的可能性。此外，在貼劑制劑的使用期間，在外圍部分5B中從隔離襯墊4分離粘貼層2后，通過用手簡單地撕開隔離襯墊4可輕易地將粘貼層2從隔離襯墊4分離，因?yàn)樵谥醒氩糠?A中粘貼層2和隔離襯墊4之間的剝離力小，其轉(zhuǎn)而也改善附著可使用性。在本發(fā)明的貼劑制劑5中，在外圍部分5B中的粘貼層2和隔離襯墊4之間的剝離力可在外圍部分5B的一部分或全部中大于在中央部分5A中的粘貼層2和隔離襯墊4之間的剝離力。即，其中粘貼層2和隔離襯墊4之間的剝離力大于在中央部分5A中的該剝離力的外圍部分5B的預(yù)設(shè)區(qū)域(以下也稱作“高剝離力區(qū)域”)可局部形成在外圍部分5B中或形成在外圍部分5B的整個(gè)區(qū)域中。該高剝離力區(qū)域優(yōu)選占據(jù)全部外圍部分5B平面面積的至少2%或以上。當(dāng)高剝離力區(qū)域局部形成在外圍部分5B中時(shí)，除了外圍部分5B高剝離力區(qū)域以外的區(qū)域中的粘貼層2和隔離襯墊4之間的剝離力通常與在中央部分5A中的該剝離力相同。 在本發(fā)明的貼劑制劑中，貼劑制劑的尺寸通過其中含有藥物的粘貼層2形成于支撐體I的整個(gè)表面上的制劑主體3的平面面積所規(guī)定。制劑主體3的平面面積根據(jù)包含于粘貼層2中的藥物類型、用于粘貼層2的粘性物等適當(dāng)設(shè)置，且無特別限定。通常，其為1- 200cm2，優(yōu)選2 - 100cm2。在圖1 (A)和圖1⑶中所示貼劑制劑5中，覆蓋制劑主體3粘貼層2的整個(gè)暴露表面的隔離襯墊4具有與制劑主體3相同的平面形狀。然而，隔離襯墊4可具有相比制劑主體3更大的平面尺寸。在此種情況下，隔離襯墊4的端部可從制劑主體3的端部突出在制劑主體3的完全外圍以外，或可突出在制劑主體3的部分外圍中。當(dāng)隔離襯墊的平面尺寸大于制劑主體時(shí)，可手持隔離襯墊從制劑主體外圍突出的部分，其在貼劑制劑使用期間促進(jìn)粘貼層(制劑主體)從隔離襯墊分離。雖然對隔離襯墊端部的突出長度(從制劑主體端部突出的長度)無特別限定，當(dāng)其過長時(shí)，從包裝取出貼劑制劑的可使用性可下降。當(dāng)將包裝尺寸增加至預(yù)防可使用性的下降時(shí)，包裝成本增加。因而，隔離襯墊端部突出的長度(從制劑主體端部突出的長度)為優(yōu)選約2-10mm。在本發(fā)明的貼劑制劑中，在中央部分5A中的粘貼層2和隔離襯墊4之間的剝離力在整個(gè)中央部分5A中基本相同，且無特別限定。即使外圍部分5B具有高剝離力區(qū)域，當(dāng)在中央部分5A中的粘貼層2和隔離襯墊4之間的剝離力過小(特別當(dāng)隔離襯墊具有用于分離的切割線，且貼劑制劑被外部應(yīng)力等折疊時(shí))時(shí)，擔(dān)心在中央部分5A中隔離襯墊4從制劑主體3輕易分離。因而，在中央部分5A中的粘貼層2和隔離襯墊4之間的剝離力為優(yōu)選2mN/2mm或以上，更優(yōu)選3mN/2mm或以上?？紤]到貼劑制劑使用期間制劑主體3從隔離襯墊4分離的可使用性，剝離力為優(yōu)選60mN/2mm或更小,更優(yōu)選20mN/2mm或更小。如圖UA)和圖1(B)中所示，本發(fā)明的貼劑制劑中的外圍部分5B為具有沿貼劑制劑(制劑主體)邊表面的預(yù)設(shè)寬度的帶狀部分(此處的“帶狀”是圖1(A)平面圖中的形狀)。雖然其寬度(圖1中的Wl)無特別限定，但其優(yōu)選不小于0.5mm，更優(yōu)選不小于1mm，以更確定地預(yù)防貼劑制劑的端緣起皺。當(dāng)外圍部分5B的寬度過大時(shí)，貼劑制劑使用期間外圍部分5B中的粘貼層2可能無法從隔離襯墊4輕易分離。因此，優(yōu)選不超過10mm，更優(yōu)選不超過8mm。外圍部分5B高剝離力區(qū)域中的剝離力為優(yōu)選5mN/2mm或以上，更優(yōu)選7mN/2mm或以上，仍然更優(yōu)選10mN/2mm或以上,特別優(yōu)選25mN/2mm或以上。當(dāng)高剝離力區(qū)域中的剝離力過高時(shí)，在貼劑制劑使用期間需要大力氣以從隔離襯墊分離制劑主體，可能給使用者造成負(fù)擔(dān)。因而，高剝離力區(qū)域的剝離力為優(yōu)選500mN/2mm或更小。為了更穩(wěn)固地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的效應(yīng)，高剝離力區(qū)域的剝離力為優(yōu)選比在中央部分5A中的粘貼層2和隔離襯墊4之間的剝離力大3mN/2mm或以上,更優(yōu)選5mN/2mm或以上。在本發(fā)明的貼劑制劑中，粘貼層2的厚度根據(jù)包含于粘貼層2中的藥物類型、用于粘貼層2的粘性物類型等適當(dāng)設(shè)置，且無特別限定。通常，其為10-500 μ m,優(yōu)選20-400 μ m。當(dāng)其小于IOym時(shí),對于皮膚的粘性可能不充分。當(dāng)其超過500 μ m時(shí),粘性的改善可能達(dá)到最高限度，且材料成本可能變得高昂。粘貼層2的厚度在制劑主體的整個(gè)表面上可大體上相同，或者外圍部分中的粘貼層厚度可小于中央部分5A中的粘貼層厚度。此處的“大體上相同”是指相對于預(yù)設(shè)厚度(目標(biāo)值)的厚度差異在預(yù)設(shè)厚度±25%的范圍內(nèi)。通過設(shè)置外圍部分5B中的粘貼層2厚度小于中央部分5A中的粘貼層2厚度，貼劑制劑從包裝中的取出表現(xiàn)進(jìn)一步改善。粘貼層2是含有藥物和聚合物的層狀結(jié)構(gòu)，并在環(huán)境溫度(25° C)下顯示粘性。對包含于粘貼層中的聚合物無特別限定，其實(shí)例包括丙烯酸(酯)類聚合物，包括(甲基)丙烯酸酯聚合物；橡膠聚合物，例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯等；硅酮聚合物，例如硅橡月父(優(yōu)選基于二甲基娃氧燒的娃橡I父、基于聯(lián)苯娃氧燒的娃橡I父)等；乙稀基燒基釀聚合物，例如聚(乙烯基甲基醚)，聚(乙烯基乙基醚)，聚(乙烯基異丁基醚)等；乙烯基酯聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物等；包含羧酸成分的酯聚合物，例如對苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯，鄰苯二甲酸二甲酯等，和多元醇成分，例如乙二醇等，等。作為丙烯酸(酯)類聚合物，優(yōu)選為通過作為主要成分的(甲基)丙烯酸烷基酯與功能性單體的共聚獲得的一種。即，優(yōu)選包括50-99wt%(優(yōu)選60-95wt%)的由(甲基)丙烯酸烷基酯構(gòu)成的單體成分、其中剩余單體成分為功能性單體的聚合物。此處的主要成分是指以不小于構(gòu)成共聚物的單體成分總重量的50wt%的比例包含的單體成分。(甲基)丙烯酸烷基酯(以下也被稱作主要成分單體)中的烷基基團(tuán)通常為具有4-13個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。其實(shí)例包括線性烷基單(甲基)丙烯酸酯，例如(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸三癸酯等；支鏈烷基單(甲基)丙烯酸酯，例如(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸2-甲基己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸2-丙基己酯、(甲基)丙烯酸2-甲基庚酯、(甲基)丙烯酸2-乙基庚酯、(甲基)丙烯酸2-丙基庚酯等。使用這些類型中的一種或多種。功能性單體在分子中具有至少一個(gè)與共聚反應(yīng)有關(guān)的不飽和雙鍵，并在側(cè)鏈上具有功能性基團(tuán)。其實(shí)例包括含羧基單體，例如(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酸酐等，含羥基單體，例如(甲基)丙烯酸羥乙酯、(甲基)丙烯酸羥丙酯等；含磺基單體，例如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺丙酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸酯、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸等；含氨基單體，例如丙烯酸2-(甲氨基)乙酯、丙烯酸1_(甲氨基)乙酯、(甲基)丙烯酸2- ( 二甲氨基)乙酯、(甲基)丙烯酸1-(叔丁基氨基)乙酯、(甲基)丙烯酸2-(叔丁基氨基)乙酯等；含酰胺基單體，例如(甲基)丙烯酰胺，N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺，N-羥甲基(甲基)丙烯酰胺，N-羥甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺，N-乙烯基乙酰胺等；含烷氧基單體，例如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯、(甲基)丙烯酸四氫糠酯等?？墒褂么祟惞δ苄詥误w中的一種或多種。其中，從粘貼層的壓敏性粘著性、內(nèi)聚性、包含于粘貼層中藥物的釋放能力等方面優(yōu)選含羧基單體，且特別優(yōu)選(甲基)丙烯酸。作為丙烯酸(酯)類聚合物，也可使用通過上述(甲基)丙烯酸烷基酯(主要成分單體)和功能性單體的共聚物與其它單體的進(jìn)一步共聚所獲得的一種。此種其它單體的實(shí)例包括(甲基)丙烯腈、醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、乙烯基吡啶(2-乙烯基吡唆，4-乙烯基吡啶)、N-乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶(2-乙烯基嘧啶、4-乙烯基嘧啶)、乙烯基哌嗪、N-乙烯基吡咯、N-乙烯基咪唑、N-乙烯基-ε -己內(nèi)酰胺、乙烯基噁唑 等。可使用這些中的一種或多種。此種其它單體的使用量通常優(yōu)選約0_40wt%,更優(yōu)選約10_30wt%,相對于(甲基)丙烯酸烷基酯(主要成分單體)和功能性單體的總重量。作為丙烯酸(酯)類聚合物，優(yōu)選丙烯酸2-乙基己酯(作為(甲基)丙烯酸烷基酯)、丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的三聚物，且更優(yōu)選通過丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮以40-99.9:0.1-10:0-50的重量比共聚獲得的共聚物，因?yàn)榭蓪?shí)現(xiàn)對人皮膚的良好粘著性，且附著和分離可輕易重復(fù)。作為橡膠聚合物，優(yōu)選含有選自聚異丁烯，聚異戊二烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等)中的至少一種作為主要成分的一種。因?yàn)榭赏瑫r(shí)實(shí)現(xiàn)高度的藥物穩(wěn)定性、必需的粘著力和內(nèi)聚力，特別優(yōu)選具有500000-2100000的粘均分子量的高分子量聚異丁烯和具有10000-200000的粘均分子量的低分子量聚異丁烯的95:5-5:95重量比的橡膠聚合物混合物。此處粘均分子量為根據(jù)Schulz-Blaschke等式從20。C下烏氏(Ubbelohde，s)粘度計(jì)毛細(xì)管的流動(dòng)時(shí)間計(jì)算斯陶丁格指數(shù)(Staudinger index) (J0)，并將J0值應(yīng)用于下列等式以獲得。[式I]
J0= η sp/ {c (1+0.31 n sp)} (Schulz—Blaschke 等式)nsp=t/t0-1t:溶液流動(dòng)時(shí)間(根據(jù)Hagenbach-couette校正)tQ:溶劑流動(dòng)時(shí)間(根據(jù)Hagenbach-couette校正)c:溶液濃度(g/cm3)J0=3.06 X IO-2Mv0-65Mv:粘均分子量當(dāng)使用橡膠聚合物時(shí)，優(yōu)選往粘貼層2中進(jìn)一步加入增粘劑以在環(huán)境溫度下賦予粘貼層2充分粘性。該 增粘劑無特別限定，并可適當(dāng)選擇及使用該技術(shù)領(lǐng)域已知的那些類型。其實(shí)例包括石油樹脂(例如，芳香族石油樹脂，脂肪族石油樹脂等)，萜樹脂，松香樹月旨、香豆酮茚樹脂、苯乙烯樹脂(例如，苯乙烯樹脂、聚(α-甲基苯乙烯)等)、氫化石油樹脂(例如，脂環(huán)族飽和烴樹脂等)等。其中，優(yōu)選脂環(huán)族飽和烴樹脂，因?yàn)樗幬锏谋４娣€(wěn)定性變得良好。增粘劑中的一種或多種可組合使用，且增粘劑量通常為33_300wt%，優(yōu)選50-200wt%，相對于橡膠聚合物的總重量。包含于粘貼層2中的藥物無特別限定，且優(yōu)選可經(jīng)皮給藥至諸如人等的哺乳動(dòng)物的經(jīng)皮可吸收藥物。此類藥物的特別實(shí)例包括全身麻醉劑、安眠鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥物、解熱止痛消炎藥物、抗眩暈藥物、神經(jīng)癥藥物、中樞神經(jīng)藥物、局部麻醉劑、骨骼肌肉松弛劑、自律藥、鎮(zhèn)痙藥物、抗帕金森藥物、抗組胺藥物、強(qiáng)心藥、用于心律不齊的藥物、利尿劑、低血壓藥物、血管收縮藥、冠動(dòng)脈血管舒張劑、末梢血管擴(kuò)張藥、動(dòng)脈硬化藥物、用于循環(huán)器官的藥物、解除呼吸困難藥物、鎮(zhèn)咳化痰藥、激素藥物、用于化膿性疾病的外部藥物、止痛止癢止血抗炎藥物、用于寄生性皮膚病的藥物、止血藥物、痛風(fēng)治療藥物、用于糖尿病的藥物、抗惡性腫瘤劑、抗生素、化療劑、麻醉劑、戒煙助劑等。藥物以在疾病、病況或病癥的治療中足以提供希望結(jié)果(例如，希望的治療效果)的量(即，有效量)存在于粘貼層中。特別地，藥物的有效量表示，例如，提供低于中毒水平的血藥濃度并足以在預(yù)設(shè)時(shí)間期間提供所選效果的藥物量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可輕易確定該量。粘貼層中的藥物量無具體限定，只要其提供經(jīng)皮可吸收藥物效應(yīng)且不會(huì)損害粘性物的粘著性質(zhì)。例如，包含量為0.l_60wt%，優(yōu)選0.5-40wt%，相對于整個(gè)粘貼層。當(dāng)所述量小于0.lwt%時(shí)，治療效果可能不充分，當(dāng)其超過60wt%時(shí)，構(gòu)成粘貼層的粘性物的含量變小，且可能無法實(shí)現(xiàn)足夠的皮膚粘著性，其可為經(jīng)濟(jì)學(xué)上不利的。根據(jù)需要，例如，用于調(diào)節(jié)粘性、加速藥物的經(jīng)皮吸收等，粘貼層2可含有有機(jī)液體成分。該有機(jī)液體成分是在室溫(25° C)下為液體并塑化粘貼層的有機(jī)化合物。其實(shí)例包括二醇類，如乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等；脂肪和油，例如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂等；有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亞砜、甲基辛基亞砜、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇等；液體表面活性劑；增塑劑，如辛基十二烷醇、己二酸二異丙酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯等；烴類，如液體石蠟等；乙氧基化硬脂醇；脂肪酸酯；甘油酸酷等。優(yōu)選包含具有12-16 (更優(yōu)選12-14)的碳原子數(shù)的高級脂肪酸、以及具有優(yōu)選1_4的碳原子數(shù)的低級一元醇的脂肪酸酯。具有12-16的碳原子數(shù)的所述高級脂肪酸的實(shí)例包括月桂酸、肉豆蘧酸、軟脂酸等，且具有1-4的碳原子數(shù)的所述低級一元醇的實(shí)例包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等。此外，作為甘油酸酯，優(yōu)選中鏈(碳原子數(shù)8-12)脂肪酸甘油酯，且可為甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯中的任意一種，或其兩種或多種的混合物?？墒褂糜袡C(jī)液體成分中的一種或多種。在粘貼層2中的有機(jī)液體成分的含量為整個(gè)粘貼層的優(yōu)選5-60wt%,更優(yōu)選10-50wt%。當(dāng)所述含量小于5wt%時(shí),粘貼層可能無法充分塑化、無法獲得好的柔軟感覺、或可能無法充分降低皮膚刺激。相反地，當(dāng)其超過60wt%時(shí)，即使通過粘性物所具有的內(nèi)聚力也無法保持有機(jī)液體成分，其引起粘貼層表面起霜，因而導(dǎo)致過弱的粘貼力，其轉(zhuǎn)而可能引起使用期間制劑從皮膚表面脫落。此外，可將粘貼層應(yīng)用至通過照射(例如紫外照射、電子束照射燈等)的物理交聯(lián)或化學(xué)交聯(lián)處理，該化學(xué)交聯(lián)處理使用諸如三官能性異氰酸酯的異氰酸酯化合物和各種交聯(lián)劑，例如有機(jī)過氧化物、有機(jī)金屬鹽、金屬醇化物、金屬螯合化合物、多官能化合物(多官能外部交聯(lián)劑、或多官能內(nèi)部可交聯(lián)單體，例如二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等)等以得到交聯(lián)粘貼層。優(yōu)選含有有機(jī)液體成分的交聯(lián)粘貼層，因?yàn)槠渚哂羞m當(dāng)?shù)钠つw粘著性，源自其凝膠狀態(tài)和在分離時(shí)不留下粘著殘留物的粘貼性質(zhì)。雖然在本發(fā)明的貼劑制劑中支撐體I無特別限定，但其特別為，例如，諸如聚酯(例如，聚對苯二甲酸乙二酯(PET)等)、尼龍、絲龍(商品名)、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、離聚物樹脂等、金屬箔的單層膜，或從中選擇的兩種或多種膜的層壓膜等。為改善支撐體對于粘貼層的粘著性(錨性質(zhì))，支撐體可為包含上述材料的無孔膜和下述多孔膜的層壓膜，且粘貼層優(yōu)選形成于多孔膜一側(cè)。多孔膜無特別限定，只要其改善對于粘貼層的錨固性質(zhì)且可提及，例如，紙張、織物、無紡織物(例如，聚酯(例如，聚對苯二甲酸乙二酯(PET)等)無紡織物等)、上述膜(聚酯(例如，聚(對苯二甲酸乙二酯)(PET)等的單層膜)、尼龍、絲龍(商品名)、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、離聚物樹脂等、金屬箔、以及通過層壓這些中的一種或多種的層壓膜等)等。特別地，優(yōu)選紙張、織物和無紡織物(例如，聚酯無紡織物、聚(對苯二甲酸乙二酯)無紡織物等)以獲得支撐體的柔性。當(dāng)使用諸如織物或無紡織物的多孔膜時(shí)，其重量為優(yōu)選5-30g/m2以改善錨固性質(zhì)。通過已知的層壓膜制造方法制造作為支撐體的層壓膜，例如干層壓法、濕層壓法、擠出層壓法、熱熔層壓法、混合擠壓層壓法等。雖然支撐體的厚度無特別限定，但其優(yōu)選2_200μπι，更優(yōu)選10_50 μ m。當(dāng)其小于2μπι時(shí)，制劑主體3在敷貼期間失去強(qiáng)度、處理性質(zhì)，且附著可使用性等傾向于下降。當(dāng)其超過200 μ m時(shí)，引起不令人愉快的感覺(僵硬感)以經(jīng)常降低隨行力(followability)。本發(fā)明貼劑制劑中的隔離襯墊無特別限定，且使用聚酯(例如，聚(對苯二甲酸乙二酯)等)、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等的塑料膜，諸如高級紙、玻璃紙等的紙張，或者層壓從中選擇的兩種或多種的層壓膜等，各膜通過涂敷硅酮隔離劑、氟隔離劑等進(jìn)行表皮處理(peel treat)。隔離襯墊的厚度通常為10 μ m_200 μ m,優(yōu)選50 μ m_150 μ m。在本發(fā)明的貼劑制劑中，設(shè)置在外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域中的粘貼層和隔離襯墊之間的剝離力大于在中央部分中的該剝離力的方法(即，形 成外圍部分高剝離力區(qū)域的方法)包括(I)改變隔離襯墊在外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域和中央部分之間的表面性質(zhì)的方法，以及(II)改變粘貼層在外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域和中央部分之間的表面性質(zhì)的方法。
作為(I)改變隔離襯墊在外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域和中央部分之間的表面性質(zhì)的方法，下列方法可被特別提及。(I)在隔離襯墊的制造步驟中，將UV可固化的硅酮隔離劑溶液均勻涂敷至基底膜(例如，PET膜)的整個(gè)表面，在對應(yīng)于隨后將獲得的貼劑制劑中央部分的隔離襯墊部分和對應(yīng)于外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域的區(qū)域之間改變UV照射量，從而改變硅酮隔離劑的固化程度。(2)在隔離 襯墊的制造步驟中，將熱固性硅酮隔離劑溶液均勻涂敷至基底膜(例如，PET膜)的整個(gè)表面，在對應(yīng)于隨后將獲得的貼劑制劑中央部分的隔離襯墊部分和對應(yīng)于外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域的區(qū)域之間改變加熱溫度或加熱時(shí)間，從而改變硅酮隔離劑的固化程度。(3)在隔離襯墊中，用具有低剝離力的隔離劑涂覆對應(yīng)于隨后將獲得的貼劑制劑中央部分的隔離襯墊部分，用具有高剝離力的隔離劑或不采用隔離劑涂覆對應(yīng)于外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域的區(qū)域。(4)在隔離襯墊中，通過用金屬件等擦除部分或完全除去對應(yīng)于隨后將獲得的貼劑制劑外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域的區(qū)域的隔離劑。(5)在隔離襯墊中，用熱模等按壓對應(yīng)于隨后將獲得的貼劑制劑外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域的區(qū)域以使得隔離劑部分或完全脫落。(6)制備具有高剝離力的隔離襯墊和具有低剝離力的隔離襯墊，并將具有低剝離力的隔離襯墊僅層壓并固定在具有高剝離力的隔離襯墊的對應(yīng)于隨后將獲得的貼劑制劑中央部分的區(qū)域上。(7)在隔離襯墊中，熱處理或機(jī)械處理對應(yīng)于隨后將獲得的貼劑制劑外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域的區(qū)域以使得隔離襯墊的隔離劑部分或完全脫落。作為(II)改變粘貼層在外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域和中央部分之間的表面性質(zhì)的方法，下列方法可被特別提及。(I)用具有低剝離力的粘貼層涂覆成為隨后將獲得的貼劑制劑中央部分的部分，并用具有高剝離力的粘貼層涂覆成為外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域的區(qū)域。(2)分離貼劑制劑的隔離襯墊，改變成為貼劑制劑中央部分的區(qū)域和成為外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域的區(qū)域之間的涂敷于粘貼層的交聯(lián)劑的濃度，從而改變中央部分和外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域之間的粘貼層交聯(lián)度。(3)具有低剝離力的粘貼層形成于貼劑制劑的整個(gè)表面上，且具有高剝離力的粘貼層層壓在除了將成為中央部分的區(qū)域以外的貼劑制劑粘貼層上。(4)具有高剝離力的粘貼層形成于貼劑制劑的整個(gè)表面上，且僅在成為貼劑制劑粘貼層中央部分的區(qū)域上攜載適當(dāng)量的粉末(例如，諸如白滑石粉等的無機(jī)顆粒、諸如交聚維酮(聚乙烯基吡咯烷酮)等的有機(jī)顆粒等，等)以僅降低中央部分的剝離力。本發(fā)明貼劑制劑的平面形狀無特別限定。雖然在圖1 (A)和圖1⑶中所示的貼劑制劑5具有大體上正方形的平面形狀，但其可為，例如，諸如大體上矩形、橢圓形、環(huán)形等的平面形狀。在此處，各“大體上正方形形狀”和“大體上矩形形狀”表示其角區(qū)域未形成直角而形成圓形形狀的形狀。考慮到貼劑制劑的處理性質(zhì)、用于制造貼劑制劑的沖壓出步驟的改善的產(chǎn)率等，貼劑制劑的平面形狀優(yōu)選為大體上正方形或大體上矩形形狀。此外，隔離襯墊4在預(yù)設(shè)位置可具有連續(xù)切割線。當(dāng)隔離襯墊4具有連續(xù)切割線時(shí)，通過撕開該部分可將貼劑制劑更輕易從隔離襯墊分離。即，通過用手從連續(xù)切割線簡單撕開隔離襯墊可輕易將貼劑制劑從隔離襯墊分離。圖4(A)_4(E)顯示了其中平面形狀是大體上正方形的本發(fā)明貼劑制劑的優(yōu)選實(shí)施方式。所述圖顯示了在隔離襯墊側(cè)的平面圖，其中陰影線部分是形成于外圍部分5B中的預(yù)設(shè)區(qū)域(高剝離力區(qū)域)8并相比中央部分5A顯示粘貼層和隔離襯墊之間的更大的剝離力。在所有實(shí)施方式中，隔離襯墊4具有連續(xù)切割線41。圖4(A)是其中外圍部分5B的整個(gè)區(qū)域都是高剝離力區(qū)域的實(shí)施方式(第一實(shí)施方式)，圖4(B)是其中沿外圍部分5B四條邊中的一條的區(qū)域是高剝離力區(qū)域的實(shí)施方式(第二實(shí)施方式)，圖4(C)是其中外圍部分5B的四個(gè)角區(qū)域是高剝離力區(qū)域的實(shí)施方式(第三實(shí)施方式)，圖4 (D)是其中沿外圍部分5B四條邊中兩組對邊中的一對的區(qū)域是高剝離力區(qū)域的實(shí)施方式(第四實(shí)施方式)，且圖4(E)是其中沿外圍部分5B四個(gè)角區(qū)域中兩組對角區(qū)域中的一對的區(qū)域是高剝離力區(qū)域的實(shí)施方式(第五實(shí)施方式)。在所有實(shí)施方式中，外圍部分5B中除了高剝離力區(qū)域8以外的區(qū)域顯示與中央部分5A中相同的粘貼層和隔離襯墊之間的剝離力。如從下述實(shí)施例中明晰的，此五種實(shí)施方式顯示出良好的從包裝中取出表現(xiàn)并在附著操作期間輕易分離隔離襯墊。當(dāng)貼劑制劑的平面形狀是大體上正方形形狀或大體上矩形形狀時(shí)，端緣起皺傾向于特別發(fā)生在角區(qū)域。因而在第一至第五實(shí)施例中任一個(gè)中，外圍部分中的至少兩個(gè)角區(qū)域是高剝離力區(qū)域。依據(jù)切除部分7形成于包裝10中的位置，確定打開包裝的位置(參見圖3)，且貼劑制劑從包裝中取出的方向是受限的。通過其中相對的兩組角區(qū)域是高剝離力區(qū)域的圖4(E)的實(shí)施方式，以及其中四條邊中的一條邊(包括兩個(gè)角區(qū)域)是高剝離力區(qū)域的圖4(B)的實(shí)施方式，相比于其中四個(gè)角區(qū)域中只有一個(gè)是高剝離力區(qū)域的實(shí)施方式，可更確定地預(yù)防端緣起皺。此外，其中四個(gè)角區(qū)域是高剝離力區(qū)域的圖4(C)的實(shí)施方式，以及其中一對相對兩個(gè)對邊是高剝離力區(qū)域的圖4(D)的實(shí)施方式可確定地預(yù)防端緣起皺而不會(huì)被貼劑制劑從包裝中的取出方向所影響，且其中外圍部分的整個(gè)區(qū)域是高剝離力區(qū)域的圖4(A)的實(shí)施方式可更確定地預(yù)防端緣起皺。然而，在圖4(A)的實(shí)施方式中，分離隔離襯墊的易度稍微降低。具有預(yù)設(shè)平面形狀的貼劑制劑可通常通過制造具有用于隔離襯墊/粘貼層的基底膜/用于支撐體的基底膜的層壓結(jié)構(gòu)的層壓體，并將該層壓體進(jìn)行沖壓出加工而獲得。在本發(fā)明貼劑制劑的制造中，在外圍部分預(yù)設(shè)區(qū)域中相比在中央部分中具有粘貼層和隔離襯墊之間更大的剝離力的層壓貼劑制劑形成層壓體，其預(yù)防層壓沖壓出步驟中的端緣起皺。此外，也可避免在各包裝中通過沖壓出獲得的各貼劑制劑的容納操作期間貼劑制劑與包裝內(nèi)表面接觸所導(dǎo)致的端緣起皺。因而，可提供避免低產(chǎn)率的效應(yīng)。特別地， 當(dāng)貼劑制劑具有大體上正方形或大體上矩形形狀時(shí)，外圍部分的至少四個(gè)角區(qū)域優(yōu)選為高剝離力區(qū)域以預(yù)防壓出步驟和/或包裝步驟中的端緣起皺。因而，其中外圍部分的整個(gè)區(qū)域是高剝離力區(qū)域的圖4(A)的實(shí)施方式、其中四個(gè)角區(qū)域是高剝離力區(qū)域的圖4(C)的實(shí)施方式以及其中沿四條邊中一對對邊的區(qū)域是高剝離力區(qū)域的的圖4(D)的實(shí)施方式是優(yōu)選的。<制劑主體粘貼層和隔離襯墊之間剝離力的測量方法>本發(fā)明貼劑制劑制劑主體和隔離襯墊之間剝離力的測量方法如下所述。從貼劑制劑制備具有2mm寬度、任意長度的帶狀試樣。即，在其厚度方向切割貼劑制劑(層壓體的層壓方向)并，當(dāng)需要時(shí)，粘著助紙以得到帶狀試樣(寬度2mm X長度50mm)。在試樣長度方向中的一端,從隔離襯墊端部撕開約5mm并以180°角度向后折疊,并粘著助紙(寬度5mm)以延長長度。使用拉力測定儀，通過上扣夾住助紙的一端，通過下扣夾住隔離襯墊和背板(例如，膠木(商品名)板))，在23° C±2° C、50±10%RH的大氣壓下以300mm/minl80度方向連續(xù)撕去粘貼片，并測量剝離力。
實(shí)施例在下文中本發(fā)明通過參照實(shí)施例和比較例進(jìn)行詳細(xì)說明，其不構(gòu)成為限制性的。實(shí)施例1<用于形成粘貼層 的組合物的制備>在存在甲苯的情況下以26:28:26:15:5的重量比混合具有高分子量的聚異丁烯I (粘均分子量820，000)、具有低分子量的聚異丁烯2 (粘均分子量55，000)、增粘劑(脂環(huán)族飽和烴樹脂，軟化點(diǎn)100° C(環(huán)和球法))、有機(jī)液體成分(棕櫚酸異丙酯)和藥物(妥洛特羅)以得到用于形成粘貼層的組合物?！凑迟N片的制備〉將上述組合物涂敷至聚(對苯二甲酸乙二酯)(以下簡稱為PET)隔離襯墊(厚度75 μ m)的易剝離表面上以使干燥后的粘貼層厚度為200 μ m，并在干燥箱中干燥(100° C，5min)以得到具有粘貼層的隔離襯墊。將具有粘貼層的表面層壓在2 μ m-厚PET膜和PET無紡織物(織物重12g/m2)的層壓體(其為支撐體，總厚度:約35 μ m)的PET無紡織物表面上，通過壓粘以得到粘貼片。<隔離襯墊的更換和沖壓出>通過用金屬件摩擦完全除去不同于上面的PET隔離襯墊(厚度75 μ m)對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑(具有正方形平面形狀)外圍部分的區(qū)域(寬度2mm)上的隔離劑，并在隔離襯墊上形成波線狀切割部分以使隨后制造的貼劑制劑的相對兩條邊的中點(diǎn)相連。分離附著于上述粘貼片的隔離襯墊，并將其中已完全除去對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑外圍部分的區(qū)域上的隔離劑的上述PET隔離襯墊的易剝離表面附著在形成粘貼片的粘貼層的表面。使用湯普生葉片(Thompson blade) (60mm x60mm方形)沖壓出粘貼片以得到具有圖4 (A)外觀的實(shí)施例1貼劑制劑。外圍區(qū)域?yàn)?.6cm2，且高剝離力區(qū)域在外圍部分中的比例(面積比)為100%ο實(shí)施例2<用于形成粘貼層的組合物的制備>使用與實(shí)施例1中組合物相似的組合物?！凑迟N片的制備〉以如實(shí)施例1中相同的方式獲得粘貼片。<隔離襯墊的更換和沖壓出>
通過用金屬件摩擦除去不同PET隔離襯墊(厚度75 μ m)的沿對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑(具有正方形平面形狀)外圍部分區(qū)域(寬度2_)中的四條邊中的一條邊區(qū)域的隔離劑，并在隔離襯墊上形成波線狀切割部分以使隨后制造的貼劑制劑的相對兩條邊的中點(diǎn)相連。分離附著于上述粘貼片的隔離襯墊，并將其中已除去沿對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑外圍部分的區(qū)域中的四條邊中的一條的區(qū)域的隔離劑的上述PET隔離襯墊的易剝離表面附著在形成粘貼片的粘貼層的表面。使用湯普生葉片出0_ x60mm方形)沖壓出粘貼片以得到具有圖4(B)外觀的實(shí)施例2貼劑制劑。高剝離力區(qū)域在外圍部分中的比例(面積比)為25%。實(shí)施例3<用于形成 粘貼層的組合物的制備>使用與實(shí)施例1中組合物相似的組合物。〈粘貼片的制備〉以如實(shí)施例1中相同的方式獲得粘貼片。<隔離襯墊的更換和沖壓出>通過用金屬件摩擦除去不同PET隔離襯墊(厚度75 μ m)的對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑(具有正方形平面形狀)外圍部分的區(qū)域(寬度2_)中的四個(gè)角區(qū)域的隔離劑，并在隔離襯墊上形成波線狀切割部分以使隨后制造的貼劑制劑的相對兩條邊的中點(diǎn)相連。分離附著于上述粘貼片的隔離襯墊，并將其中已除去對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑外圍部分的區(qū)域中的四個(gè)角區(qū)域的隔離劑的上述PET隔離襯墊的易剝離表面附著在形成粘貼片的粘貼層的表面。使用湯普生葉片(60mm x60mm方形)沖壓出粘貼片以得到具有圖4(C)外觀的實(shí)施例3貼劑制劑。高剝離力區(qū)域在外圍部分中的比例(面積比)為10%。實(shí)施例4<用于形成粘貼層的組合物的制備>在存在甲苯的情況下以26:23:26:19:1:5的重量比混合聚合物量的聚異丁烯I (粘均分子量820，000)、低分子量聚異丁烯2 (粘均分子量55，000)、增粘劑(脂環(huán)族飽和烴樹脂，軟化點(diǎn)100° C(環(huán)和球法))、有機(jī)液體成分I (棕櫚酸異丙酯)、有機(jī)液體成分2(二甘醇單十二烷基醚)和藥物(妥洛特羅)以得到用于形成粘貼層的組合物?！凑迟N片的制備〉將上述組合物涂敷至PET隔離襯墊(厚度75 μ m)的易剝離表面上以使干燥后的粘貼層厚度為200 μ m，通過干燥箱干燥(100° C，5min)以得到具有粘貼層的隔離襯墊。將粘著表面(其上形成粘貼層的表面)壓粘在2 μ m-厚PET膜和PET無紡織物(織物重12g/m2)的層壓體(其為支撐體，總厚度:約35 μ m)的PET無紡織物表面上以得到粘貼片。<隔離襯墊的更換和沖壓出>通過用金屬件摩擦除去不同PET隔離襯墊(厚度75 μ m)的對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑(具有正方形平面形狀)外圍部分的整個(gè)區(qū)域(寬度2_)的隔離劑，并在隔離襯墊上形成波線狀切割部分以使隨后制造的貼劑制劑的相對兩條邊的中點(diǎn)相連。分離附著于上述粘貼片的隔離襯墊，并將其中已除去對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑外圍部分的整個(gè)區(qū)域的隔離劑的上述PET隔離襯墊的易剝離表面附著在形成粘貼片的粘貼層的表面。使用湯普生葉片(60mm x60mm方形)沖壓出粘貼片以得到具有圖4 (A)外觀的實(shí)施例4貼劑制劑。高剝離力區(qū)域在外圍部分中的比例(面積比)為100%。實(shí)施例5<用于形成粘貼層的組合物的制備>使用與實(shí)施例4中組合物相似的組合物?！凑迟N片的制備〉以如實(shí)施例4中相同的方式獲得粘貼片。<隔離襯墊的更換和沖壓出>通過用金屬件摩擦除去不同PET隔離襯墊(厚度75 μ m)的沿對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑(具有正方形平面形狀)外圍部分區(qū)域(寬度2_)中的四條邊中的相對兩組邊中的一對的各條邊區(qū)域的隔離劑，并在隔離襯墊上形成波線狀切割部分以使隨后制造的貼劑制劑的相對兩條邊的中點(diǎn)相連。分離附著于上述粘貼片的隔離襯墊，并將其中已除去沿對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑外圍部分的區(qū)域中的四條邊中一對相對兩邊中的一條的區(qū)域的隔離劑的上述PET隔離襯墊的易剝離表面附著在形成粘貼片的粘貼層的表面。使用湯普生葉片(60mm x60mm方形)沖壓出粘貼片以得到具有圖4 (D)外觀的實(shí)施例5貼劑制劑。高剝離力區(qū)域在外圍部分中的比例(面積比)為51%。實(shí)施例6使用與實(shí)施例4中組合物相似的組合物。〈粘貼片的制備〉 以如實(shí)施例4中相同的方式獲得粘貼片。<隔離襯墊的更換和沖壓出>通過用金屬件摩擦除去不同PET隔離襯墊(厚度75 μ m)的對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑(具有正方形平面形狀)外圍部分區(qū)域(寬度2mm)的位于對角線上的兩個(gè)角區(qū)域的隔離劑，并在隔離襯墊上形成波線狀切割部分以使隨后制造的貼劑制劑的相對兩條邊的中點(diǎn)相連。分離附著于上述粘貼片的隔離襯墊，并將其中已除去對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑外圍部分的區(qū)域位于對角線區(qū)域上的兩個(gè)角區(qū)域的隔離劑的上述PET隔離襯墊的易剝離表面附著在形成粘貼片的粘貼層的表面。使用湯普生葉片出0_ x60mm方形)沖壓出粘貼片以得到具有圖4(E)外觀的實(shí)施例6貼劑制劑。高剝離力區(qū)域在外圍部分中的比例(面積比)為5%。實(shí)施例7<用于形成粘貼層的組合物的制備>在存在甲苯的情況下以26:23:26:18:2:5的重量比混合具有高分子量的聚異丁烯I (粘均分子量820，000)、具有低分子量的聚異丁烯2 (粘均分子量55，000)、增粘劑(脂環(huán)族飽和烴樹脂，軟化點(diǎn)100° C (環(huán)和球法))、有機(jī)液體成分I (棕櫚酸異丙酯)、有機(jī)液體成分2(四乙二醇單月桂醚)和藥物(妥洛特羅)以得到用于形成粘貼層的組合物?！凑迟N片的制備〉將上述組合物涂敷至PET隔離襯墊(厚度75 μ m)的易剝離表面上以使干燥后的粘貼層厚度為200 μ m，并在干燥箱中干燥(100° C，5min)以得到具有粘貼層的隔離襯墊。將具有粘貼層的表面層壓在2 μ m-厚PET膜和PET無紡織物(織物重12g/m2)的層壓體(其為支撐體，總厚度:約35μπι)的PET無紡織物表面上，通過壓粘以得到粘貼片。
<隔離襯墊的更換和沖壓出>通過用金屬件摩擦除去不同PET隔離襯墊(厚度75 μ m)的對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑(具有正方形平面形狀)外圍部分的整個(gè)區(qū)域(寬度2_)的隔離劑，并在隔離襯墊上形成波線狀切割部分以使隨后制造的貼劑制劑的相對兩條邊的中點(diǎn)相連。分離附著于上述粘貼片的隔離襯墊，并將其中已除去對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑外圍部分的整個(gè)區(qū)域的隔離劑的上述PET隔離襯墊的易剝離表面附著在形成粘貼片的粘貼層的表面。使用湯普生葉片(60mmX60mm方形)沖壓出粘貼片以得到具有圖4 (A)外觀的實(shí)施例7貼劑制劑。高剝離力區(qū)域在外圍部分中的比例(面積比)為100%。實(shí)施例8<用于形成粘貼層的組合物的制備>在惰性氣體氣氛下，將丙烯酸2-乙基己酯(95重量份)、丙烯酸(5重量份)和過氧化苯甲酰(0.2重量份)置于60° C下的乙酸乙酯溶液聚合中以得到丙烯酸粘著溶液。在存在乙酸乙酯的情況下以43:40:17的重量比混合該丙烯酸粘性物、有機(jī)液體成分(棕櫚酸異丙酯)和藥物(硝酸異山梨酯)以得到用于形成粘貼層的組合物?！凑迟N片的制備〉將上述組合物涂敷至由PET制得的隔離襯墊(厚度75 μ m)的易剝離表面以使干燥后的粘貼層厚度為200 μ m，并在干燥箱中干燥(100° C，3min)以得到包括粘貼層的隔離襯墊。將粘著表面(其上形成粘貼層的表面)壓粘在2 μ m-厚PET膜和PET無紡織物(織物重12g/m2)的層壓體(其為支撐體，總厚度:約35 μ m)的PET無紡織物表面上以得到粘貼片。

<涂覆交聯(lián)劑溶液、促進(jìn)交聯(lián)反應(yīng)并沖壓出>分離粘貼片的隔離襯墊，以每100重量份丙烯酸粘性物固體含量0.05重量份，將作為交聯(lián)劑的C0R0NATEHL(由NIPPON POLYURETHANE工業(yè)有限公司制造)乙酸乙酯溶液涂敷至粘貼片的對應(yīng)于沿不同PET隔離襯墊(厚度75μπι)的區(qū)域(寬度2mm)中四條邊中的相對兩組邊中的一對的各條邊區(qū)域，其對應(yīng)于隨后制造的貼劑制劑(具有正方形平面形狀)外圍部分。以每100重量份丙烯酸粘性物固體含量0.15重量份，將作為交聯(lián)劑的C0R0NATEHL乙酸乙酯溶液涂敷至隨后制造的貼劑制劑外圍部分的區(qū)域(寬度2mm)中相對兩組邊中的一對的各條邊區(qū)域和中央部分，然后通過干燥箱(100° C，3min)將它們干燥。將其中形成波線狀切割部分以使隨后制造的貼劑制劑的相對兩條邊的中點(diǎn)相連的PET隔離襯墊(厚度75 μ m)的易剝離表面附著在形成粘貼層的表面以得到粘貼片。用具有制自12 μ m-厚PET膜的外層和制自30 μ m-厚聚丙烯腈類樹脂膜的內(nèi)層的包裝材料(外部尺寸600mmX 250mm,內(nèi)部尺寸580mmX 230mm)將粘貼片密封，在70。C下留置于恒溫器中48小時(shí)以促進(jìn)粘貼層的交聯(lián)反應(yīng)。使用湯普生葉片(60mm x60mm方形)沖壓出粘貼片以得到具有圖4(D)外觀的實(shí)施例8貼劑制劑。高剝離力區(qū)域在外圍部分中的比例(面積比)為51%。比較例I<用于形成粘貼層的組合物的制備>在存在甲苯的情況下以26:33:26:10:5的重量比混合具有高分子量的聚異丁烯I (粘均分子量820，000)、具有低分子量的聚異丁烯2 (粘均分子量55，000)、增粘劑(脂環(huán)族飽和烴樹脂，軟化點(diǎn)100° C(環(huán)和球法))、有機(jī)液體成分(棕櫚酸異丙酯)和藥物(妥洛特羅)以得到用于形成粘貼層的組合物。〈粘貼片的制備〉將上述組合物涂敷至PET隔離襯墊(厚度75 μ m)的易剝離表面上以使干燥后的粘貼層厚度為200 μ m，通過干燥箱干燥(100° C，5min)以得到具有粘貼層的隔離襯墊。將粘著表面(其上形成粘貼層的表面)壓粘在2 μ m-厚PET膜和PET無紡織物(織物重12g/m2)的層壓體(其為支撐體，總厚度:約35 μ m)的PET無紡織物表面上以得到粘貼片。<隔離襯墊的更換和沖壓出>在不同的PET隔離襯墊(厚度75 μ m，無剝離處理)上形成波線狀切割部分以使隨后制造的貼劑制劑(具有正方形平面形狀)的相對兩條邊的中點(diǎn)相連。分離附著于粘貼片的隔離襯墊并將具有切割部分的PET隔離襯墊附著在形成粘貼片的粘貼層的表面。使用湯普生葉片(60mm x60mm方形)沖壓出粘貼片以得到比較例I的貼劑制劑。比較例2<用于形成粘貼層的組合物的制備>使用與實(shí)施例7中組合物相似的組合物。〈粘貼片的制備〉以如實(shí)施例7中相同的方式獲得粘貼片。<隔離襯墊的更換和沖壓出>
在不同的PET隔離襯墊(厚度75 μ m)上形成波線狀切割部分以使隨后制造的貼劑制劑(具有正方形平面形狀)的相對兩條邊的中點(diǎn)相連。分離附著于粘貼片的隔離襯墊并將具有切割部分的隔離襯墊的易剝離表面附著在形成粘貼片的粘貼層的表面。使用湯普生葉片(60mm x60mm方形)沖壓出粘貼片以得到比較例2的貼劑制劑。用下列評價(jià)項(xiàng)評價(jià)實(shí)施例1-8和比較例1-2的貼劑制劑。實(shí)驗(yàn)性實(shí)施例1<貼劑制劑和隔離襯墊之間剝離力的測量方法>從貼劑制劑的中央部分和外圍部分(經(jīng)處理具有高剝離力區(qū)域的區(qū)域)制備具有2mm寬度、任意長度的帶狀試樣。在試樣長度方向中的一端,從隔離襯墊端部撕開約5_并以180°的角度向后折疊，并粘著助紙(寬度5mm)以延長長度。使用拉力測定儀，通過上扣夾住助紙的一端，通過下扣夾住隔離襯墊和背板(例如，膠木(商品名)板))，在23° C±2° C、50±10%RH的大氣壓下以300mm/min在180度方向連續(xù)撕去粘貼片，并測量剝離力。結(jié)果示于表I中。實(shí)驗(yàn)性實(shí)施例2<粘性貼劑從包裝中取出表現(xiàn)的評價(jià)>將實(shí)施例1-8和比較例1、2的貼劑制劑置于由具有制自12 μ m-厚PET膜的外層和制自30 μ m-厚聚丙烯腈樹脂膜的內(nèi)層的包裝材料形成的包裝(外部尺寸:100_ xlOOmm,內(nèi)部尺寸:90mm x90mm)中并將包裝密封。然后，如圖3中所示，用剪刀或沿V型凹口打開粘性貼劑包裝的兩邊。通過把持其角將粘性片取出，并基于下列評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和使用評價(jià)分1-5評價(jià)粘性貼劑從包裝中的取出表現(xiàn)。結(jié)果示于表I中?！丛u價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〉
5:貼劑制劑端部未起皺且可非常輕易地取出貼劑制劑4:貼劑制劑端部部分起皺但粘著表面未貼附且可輕易地取出貼劑制劑3:貼劑制劑端部部分起皺，粘著表面輕微貼附包裝內(nèi)部，但可輕易地取出貼劑制劑2:貼劑制劑端部起皺，粘著表面貼附包裝內(nèi)部，且貼劑制劑難以取出1:大部分貼齊[J制劑起皺，粘著表面貼附包裝內(nèi)部，且貼齊[J制劑非常難以取出實(shí)驗(yàn)性實(shí)施例3〈隔離襯墊分離易度的評價(jià)〉4名小組成員從貼劑制劑的切割部分分離隔離襯墊，并通過感官評價(jià)評估其分離易度。通過下列標(biāo)準(zhǔn)匯總評價(jià)結(jié)果。結(jié)果示于表I中?！丛u價(jià)標(biāo)準(zhǔn)匯總〉5:所有4名小組成員感覺易于分離4:4名小組成員中的3名感覺易于分離3:4名小組成員中的2名感覺易于分離2:4名小組成員中的I名感覺`易于分離1:所有4名小組成員感覺難于分離
權(quán)利要求
1.一種貼劑制劑，其具有中央部分和圍繞所述中央部分的外圍部分， 該貼劑制劑包括: 具有支撐體和粘貼層的貼劑制劑主體，其中粘貼層含有藥物并成形于支撐體上；以及 層壓在粘貼層上的隔離襯墊， 其中，所述外圍部分具有預(yù)設(shè)的區(qū)域，以及在所述預(yù)設(shè)區(qū)域中的所述粘貼層和所述隔離襯墊之間的剝離力大于在所述中央部分中的所述粘貼層和所述隔離襯墊之間的剝離力。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的貼劑制劑，其中，所述貼劑制劑具有矩形或正方形平面形狀。
3.根據(jù)權(quán)利要求 2的貼劑制劑，其中，所述外圍部分具有四個(gè)角區(qū)域，以及所述預(yù)設(shè)區(qū)域是四個(gè)角區(qū)域中的至少一個(gè)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的貼劑制劑，其中，所述外圍部分具有四個(gè)角區(qū)域，以及所述預(yù)設(shè)區(qū)域是四個(gè)角區(qū)域中兩個(gè)對角區(qū)域中的一對。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的貼劑制劑，其中，所述外圍部分具有四個(gè)角區(qū)域，以及所述預(yù)設(shè)區(qū)域是四個(gè)角區(qū)域。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的貼劑制劑，其中，所述外圍部分具有四條邊，以及所述預(yù)設(shè)區(qū)域是沿四條邊中的一條邊的區(qū)域。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的貼劑制劑，其中，所述外圍部分具有四條邊，以及所述預(yù)設(shè)區(qū)域是分別沿四條邊中兩條對邊中的一對的兩個(gè)區(qū)域。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的貼劑制劑，其中，所述預(yù)設(shè)區(qū)域是所述外圍區(qū)域的整個(gè)區(qū)域。
9.根據(jù)權(quán)利要求廣8中任一項(xiàng)的貼劑制劑，其中，所述預(yù)設(shè)區(qū)域的剝離力為I 500mN/2mm。
10.根據(jù)權(quán)利要求Γ9中任一項(xiàng)的貼劑制劑，其中，所述預(yù)設(shè)區(qū)域的剝離力比在中央部分中的所述粘貼層和隔離襯墊之間的剝離力大3mN/2mm以上。
11.根據(jù)權(quán)利要求f10中任一項(xiàng)的貼劑制劑，其中，所述外圍區(qū)域的寬度為0.5 10_。
12.根據(jù)權(quán)利要求f11中任一項(xiàng)的貼劑制劑，其中，所述粘貼層的厚度為1(Γ500μπι。
13.根據(jù)權(quán)利要求f12中任一項(xiàng)的貼劑制劑，其中，所述粘貼層包含有機(jī)液體成分。
14.根據(jù)權(quán)利要求f13中任一項(xiàng)的貼劑制劑，其中，所述隔離襯墊覆蓋所述貼劑制劑主體的所述粘貼層的整個(gè)暴露表面。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的貼劑制劑，其中，所述隔離襯墊的端部從所述貼劑制劑主體的立而部關(guān)出。
16.根據(jù)權(quán)利要求f15中任一項(xiàng)的貼劑制劑，其中，所述隔離襯墊具有連續(xù)的切割線。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種貼劑制劑，其具有中央部分和圍繞中央部分的外圍部分，該貼劑制劑包括具有支撐體和粘貼層的貼劑制劑主體，其中粘貼層含有藥物并形成于支撐體上；以及層壓在粘貼層上的隔離襯墊，其中外圍部分具有預(yù)設(shè)區(qū)域，并且在預(yù)設(shè)區(qū)域中的粘貼層和隔離襯墊之間的剝離力大于在中央部分中的粘貼層和隔離襯墊之間的剝離力。
文檔編號A61K9/70GK103169687SQ201210575099
公開日2013年6月26日 申請日期2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月26日
發(fā)明者青柳和宏, 巖男美宏, 松岡賢介, 田中智也 申請人:日東電工株式會(huì)社