一種2，6-二異丙基-4-氟苯酚或其鹽和晶型及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2，6-二異丙基-4-氟苯酚或其鹽的制備方法；2，6-二異丙基-4-氟苯酚的晶型和以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們的用途。以2，6-二異丙基-4-溴苯酚為起始原料，經(jīng)過酚羥基保護(hù)、氨化、氟化以及脫保護(hù)反應(yīng)制備得到2，6-二異丙基-4-氟苯酚。本發(fā)明的方法具有原料易得、成本低、操作簡單、產(chǎn)品易于純化，可獲得高純度的單晶和適合藥用的晶型。2，6-二異丙基-4-氟苯酚或其鹽具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)類藥物的制備中得到應(yīng)用。
【專利說明】—種2，6-二異丙基-4-氟苯酚或其鹽和晶型及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種2，6- 二異丙基-4-氟苯酚或其鹽和2，6- 二異丙基-4-氟苯酚的晶型的制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們在制備中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]丙泊酚(PiOpofol，式7)，又名普魯泊福、得普利麻，化學(xué)名為2，6_二異丙基苯酚，是一種廣泛使用的全身靜注麻醉藥。它具有起效迅速，作用時間短，蘇醒迅速完全，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低，不良反應(yīng)小，不留后遺癥，適用范圍廣(可用于麻醉誘導(dǎo)、維持及輔助硬膜外麻醉)，劑量易于掌握等優(yōu)良特性。但到目前為止，丙泊酚的臨床使用依然具有一定的副作用，如導(dǎo)致注射痛、脂質(zhì)代謝紊亂及高血脂癥、消化不良事件、感染的發(fā)生以及引起心肺功能抑制等方面的毒副作用，而且從丙泊酚的實際使用來看，其在空氣中極易被氧化從而變質(zhì)等。這些問題都在一定程度上限制了 2，6_ 二異丙基苯酚的使用。因此臨床上需要一種能減輕或者改善這些副作用的全身靜注麻醉藥。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種以2，6_ 二異丙基_4_漠苯酌.(式2)為原料，制備2，6_ 二異丙基_4_氣苯酌.(式I)或其鹽的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述的有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、1，4_ 二氧六環(huán)，優(yōu)選為丙酮；所述的保護(hù)基試劑為碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、重氮甲烷、碘甲烷、三甲基氧鎗四氟硼酸鹽、三氟甲烷磺酸甲酯等，優(yōu)選為碘甲烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述的有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、1，4-二氧六環(huán)，優(yōu)選為聚乙二醇-400 ;所述的催化劑為Cul、CuBr, Cu2O,優(yōu)選為CuI ;所述的無機(jī)堿為 KOH、Na2CO3^ Cs2C03、NaOAc, Na3PO4, K3PO4，優(yōu)選為 Na3PO4 ;所述的溫度為100-200°C，優(yōu)選為150°C ;所述反應(yīng)時間為5-30小時，優(yōu)選為24小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3中所述式4的化合物與水的質(zhì)量比為1:1-1:4，優(yōu)選為1:2 ;所述成鹽溫度為5-20°C，優(yōu)選為15°C;所述重氮化反應(yīng)溫度為-10°C -20°C，優(yōu)選為 5°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4中所述的酸性條件為溴化氫水溶液、氯化氫水溶液、三氟化硼、三氧化二鋁、三溴化鋁、三氯化鋁、三碘化鋁、醋酸，優(yōu)選為溴化氫水溶液；所述的純化方法為重結(jié)晶，重結(jié)晶所采用的溶劑為苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、環(huán)己烷、石油醚、正己烷、正戊烷、甲醇-水、乙醇-水、I，2- 二氯乙烷，優(yōu)選為正己烷和乙醇-水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟5中所述的溶劑為水、丙酮、甲醇、乙醇、甲醇-水、乙醇-水、苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、丁酮、四氫呋喃、異丙醇、乙二醇、1，4- 二氧六環(huán),優(yōu)選為四氫呋喃；所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、磷酸鈉、磷酸鉀等，優(yōu)選為氫氧化鈉。
7.—種2，6_二異丙基-4-氟苯酚的晶型，其特征在于，其粉末X-衍射圖見圖3，反射角2 Θ 在 9.210±0.20、9.450±0.20、10.020±0.20、10.540±0.20、11.680±0.20、18.820±0.20、19.47°±0.2°,23.03°±0.2°,23.32°±0.2°,23.40°±0.2°,23.62°±0.2°,25.35°±0.2?處有特征吸收峰。
8.一種藥物組合物，其特征在于含有治療有效量的權(quán)利要求1或所述的2，6- 二異丙基-4-氟苯酚或其鹽或權(quán)利要求7所述的2，6- 二異丙基-4-氟苯酚的晶型；以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，6-二異丙基-4-氟苯酚或其鹽或權(quán)利要求7所述的2，6- 二異丙基-4-氟苯酚的晶型在制備鎮(zhèn)靜催眠及麻醉藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，6-二異丙基-4-氟苯酚或其鹽或權(quán)利要求7所述的2，6- 二異丙基-4-氟苯酚的晶型在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，6-二異丙基-4-氟苯酚或其鹽或權(quán)利要求7所述的2，6- 二異丙基-4-氟苯酚的晶型在制備抗癲癇及抗抑郁藥物中的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，6-二異丙基-4-氟苯酚或其鹽或權(quán)利要求7所述的2，6- 二異丙基-4-氟苯酚的晶型在制備具有神經(jīng)保護(hù)作用藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P23/00GK103896743SQ201210583605
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月28日
【發(fā)明者】袁道義, 陳洪, 陳大峰, 趙雄, 李岳, 晏菊芳, 鄒永 申請人:四川海思科制藥有限公司