專利名稱：含氯化鈉藥物載體的復(fù)方降血壓片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物固體片劑，具體涉及一種抗高血壓的復(fù)方藥物片劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2004年衛(wèi)生部公布的《中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀》顯示我國18歲及以上居民高血壓患病率為18. 8%，估計全國患病人數(shù)1. 6億多。2005年世界衛(wèi)生組織公布的《環(huán)境健康的國家檔案》顯示，高血壓已經(jīng)成為我國十大慢性疾病之一，也是十大致死率高的疾病之一。對于許多高血壓患者來說，使用一種降壓藥物往往難以達到滿意的降壓效果，因此抗高血壓藥物聯(lián)合使用成為最常用的治療手段。2007 2009年歐洲高血壓協(xié)會發(fā)布的《高血壓治療指南》明確指出，為了達到目標(biāo)血壓，大部分患者采用了聯(lián)合藥物治療?？驳厣程辊檠芫o張素I1-1型受體拮抗劑，在體內(nèi)被水解為活性代謝物坎地沙坦，通過與血管平滑肌AT1受體結(jié)合而拮抗血管緊張素II的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。氨氯地平為第三代鈣離子拮抗劑，可以阻滯鈣離子跨膜進入心肌和血管平滑肌細胞，通過擴張外周小動脈和冠狀動脈，減少總外周血管阻力。這兩種藥物的作用機制和作用位點不同，聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生良好的協(xié)同效果，在不提高藥物劑量的前提下，達到控制患者血壓的目的。同時，聯(lián)合用藥不僅可更有效地控制血壓，由于使用的劑量僅為兩種藥物的最低劑量，還可以更全面地保護血管和靶器官，降低副作用，從而提高患者的依從性。在藥物化學(xué)上常對活性成分進行修飾，以提高藥物的穩(wěn)定性、溶解性，從而發(fā)揮活性成分的最佳藥效。氨氯地平幾乎不溶于水，其溶解度約為75mg/L，因此藥用時將其制成鹽以改善其溶解度，例如苯磺酸氨氯地平在水中的溶解度達到3. 5mg/mL。氨氯地平其藥學(xué)上可接受的鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽和琥珀酸鹽。
現(xiàn)有技術(shù)中，坎地沙坦酯氨氯地平片多是以乳糖、甘露醇或淀粉作為主要輔料(中國專利 CN102670604、CN102688236、CN102743381A、CN102342837A、CN 102481248A)。實際上，由于乳糖含有醛基，甘露醇和淀粉中都含有醛基還原糖雜質(zhì)，而醛基可與氨氯地平結(jié)構(gòu)中的伯氨基發(fā)生Maillard縮合反應(yīng)，生成棕色化合物，因此乳糖、甘露醇、淀粉與氨氯地平相容性不好，本品若以乳糖、甘露醇、淀粉作為主要輔料，會產(chǎn)生新的雜質(zhì)，產(chǎn)品顏色會慢慢變深,并且雜質(zhì)量增加較快。WO 2004075825 A2揭示制劑中的水分會導(dǎo)致氨氯地平降解，EP0546 358B1揭示制劑中的水分會導(dǎo)致坎地沙坦酯降解，并且壓片壓力高時會影響坎地沙坦酯的穩(wěn)定性，以上的文獻資料揭示了含水量高并且吸水性較強的纖維素類、聚乙烯吡咯烷酮類輔料也不宜作為本產(chǎn)品的主要輔料，并且在水分較低時需要較高壓力才能成型的輔料也不宜作為本品的主要輔料。目前，坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片僅有武田制藥生產(chǎn)的制劑在日本上市(商品名Unisia)。產(chǎn)品說明書顯示，制劑輔料組成有甘露醇、微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂，從以上分析可以得知這些輔料并非坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片的最佳配方。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供含氯化鈉藥物載體的復(fù)方降血壓片劑，該復(fù)方片劑穩(wěn)定性好，且具有快速釋放的優(yōu)點。為了解決上述問題，本發(fā)明的技術(shù)解決方案是發(fā)明了包含氯化鈉、坎地沙坦酯、氨氯地平鹽，及藥學(xué)上可接受的輔料制成的片劑，其穩(wěn)定性非常好，并且釋放非常快。本發(fā)明的含氯化鈉藥物載體的復(fù)方片劑，它每片含有坎地沙坦酯的重量為4mg 32mg，氨氯地平鹽的重量為1. 25mg 10mg(以氨氯地平計)，氯化鈉的重量比為40% 85%。 以上本發(fā)明所述它每片含有氯化鈉的重量比為50% 85%。本發(fā)明的氨氯地平鹽藥學(xué)上可接受的鹽為苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平；可選用藥學(xué)上可接受的輔料包括聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等。本發(fā)明使用氯化鈉作為本品的主要輔料和藥物載體，由于氯化鈉是理化性質(zhì)非常穩(wěn)定的中性化合物，與坎地沙坦酯和氨氯地平鹽均不會發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，相容性非常好，并且氯化鈉易溶于水，有利于難溶性藥物的溶出與釋放；另外氯化鈉含水量非常低(藥典規(guī)定干燥失重不超過O. 5%)，且在相對濕度在70%以下的生產(chǎn)環(huán)境下，其引濕性非常低，而且氯化鈉是立方晶體，具有非常優(yōu)良的可壓成型性，在較低的壓力下可以壓片成型。采用氯化鈉作為坎地沙坦酯和氨氯地平鹽藥物載體制成的復(fù)方片劑穩(wěn)定性非常好，并且釋放非?？?。目前沒有以氯化鈉作為坎地沙坦酯與氨氯地平鹽藥物載體制備其片的報道。本發(fā)明制備的片劑在40°C RH75%條件下加速試驗考察6個月，結(jié)果顯示本發(fā)明制備的片劑有關(guān)物質(zhì)少，并且溶出迅速。本發(fā)明的優(yōu)點是制備的片劑具有良好穩(wěn)定性和快速釋放的特性。
具體實施例方式以下是本發(fā)明的具體實施例，但是并不表示本發(fā)明僅限于以下實施例。實施例1 配方(1000片計):
權(quán)利要求
1.含氯化鈉藥物載體的復(fù)方降血壓片劑，其特征在于，含有氯化鈉、坎地沙坦酯、氨氯地平鹽、以及藥學(xué)上可接受的輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氯化鈉藥物載體的復(fù)方降血壓片劑，其特征在于每片含坎地沙坦酯4mg 32mg,以氨氯地平計其氨氯地平鹽為1. 25mg IOmg,氯化鈉的重量比為 40% 85%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含氯化鈉藥物載體的復(fù)方降血壓片劑，其特征在于每片含有氯化鈉的重量比為50% 85%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氯化鈉藥物載體的復(fù)方降血壓片劑，其特征在于氨氯地平鹽為苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平。
全文摘要
本發(fā)明涉及含氯化鈉藥物載體的復(fù)方降血壓片劑，適應(yīng)制藥企業(yè)提高藥物質(zhì)量要求。它公開了其中含有氯化鈉、坎地沙坦酯、氨氯地平鹽以及藥學(xué)上可接受的輔料。氯化鈉性質(zhì)穩(wěn)定、水溶性好、可壓性好，并且與坎地沙坦酯、氨氯地平鹽具有良好的相容性。以氯化鈉作為坎地沙坦酯和氨氯地平鹽的載體，通過噴入聚乙二醇6000或聚乙二醇8000液，將藥物附載在氯化鈉及其含其它藥學(xué)上可接受的輔料的混合載體上，然后加入潤滑劑等輔料混合均勻后壓片，可在較低壓力下壓制成型，并且可避免使用乳糖、甘露醇等輔料中因含有醛糖與氨氯地平鹽的伯胺反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)。本發(fā)明穩(wěn)定性好、釋放迅速。
文檔編號A61P9/12GK103006650SQ20121058776
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月31日
發(fā)明者譚勝連, 傅紅燕, 楊軼群, 王德秀, 黃榮華 申請人:廣州白云山天心制藥股份有限公司