專利名稱：芳基丙酰氧肟酸類尿素酶抑制劑及其合成和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類芳基丙酰氧肟酸類尿素酶抑制劑的制法以及它們在制備抗胃炎、胃潰瘍藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylari)會引發(fā)胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病。1994年世界衛(wèi)生組織和國際癌癥研究中心將H. pylori列為第一類致癌因子。據(jù)統(tǒng)計，世界人口大約有一半感染了 H. pylori，在發(fā)展中國家中感染率高達80-90%。我國的感染率為60%左右。胃炎患者的H. pylori檢出率為80-90%,消化性潰瘍患者更高，達95%以上。超過90%的十二指腸潰瘍和80%左右的胃潰瘍是H. pylori所致。根除H. pylori是治療上述疾病以及防止復(fù)發(fā)的前提。目前根除H. pylori最常用的是三聯(lián)法一種質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)和兩種抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奧美拉唑有明顯的副作用除會引起腹痛、嘔吐、脹氣等副作用外，還會引起肝重量增大等；還有誘發(fā)胃類癌、引起腎衰等危險。此外H. pylori對所用的抗生素容易產(chǎn)生耐藥性，因此，這一方法的有效率正逐年下降。眾所周知，胃內(nèi)是一個強酸環(huán)境，幽門螺旋桿菌能在胃內(nèi)存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素釋放出來的氨能提高PH值，并且最新研究顯示，受體結(jié)構(gòu)中尿素分子是幽門螺旋桿菌感知和避免胃酸環(huán)境的關(guān)鍵因素。因此尿素酶的作用為H. pylori營造了一個適宜的微環(huán)境。其他一些病菌，如普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)等，當(dāng)它們感染尿路系統(tǒng)后，因為尿素酶的作用引起尿的PH升高，導(dǎo)致磷酸銨鎂等物質(zhì)的沉淀，進而發(fā)展成尿路結(jié)石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨為自身的生命活動提供氮源，要么利用氨的堿性為其生存提供一個適宜的微環(huán)境。故阻斷了尿素酶活性，就能有效的殺滅這類病菌。因此，尿素酶抑制劑必將成為治療這類疾病的一線藥物。但現(xiàn)有的尿素酶抑制劑存在一些不足，比如乙酰氧肟酸由于活性低，用量大，導(dǎo)致了一些副作用，而高活性的磷酸二酰胺類尿素酶抑制劑在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。因此新型高效低毒尿素酶抑制劑的篩選是開發(fā)這類藥物的關(guān)鍵。
發(fā)明內(nèi)容
利用計算機模擬技術(shù)，基于骨架遷越原理，設(shè)計并合成了具有I所示結(jié)構(gòu)的新型尿素酶抑制劑。試驗表明，有些化合物對尿素酶表現(xiàn)出了優(yōu)良的抑制活性。
權(quán)利要求
1.一類芳基丙酰氧肟酸化合物，其特征是它們具有如下結(jié)構(gòu)通式
2.一種制備權(quán)利要求1所述芳基丙酰氧肟酸系列化合物的方法，其特征是它包括下列步驟 步驟1.將2-1^-3-1 2-4-紀(jì)-5-1 4取代苯甲醛(II)、Zn、NH4Cl,溴乙酸乙酯一起研磨均勻，物質(zhì)的量之比2-^-3-^-4-^-5-^取代苯甲醛(II) : Zn:NH4Cl:溴乙酸乙酯=1:15:7: (I 8)，室溫靜置5 24h后，倒入飽和NH4Cl溶液，AcOEt萃取，無水MgSO4干燥，蒸去溶劑，用娃膠柱純化，洗脫劑體積比AcOEt:石油醚=1:3 1:10,得到3-輕基-3- G-R1-S-R2H3-S-R4取代苯基)丙酸乙酯(III)； 步驟2.將3-羥基-3- (2-^-3-^-4-^-5-^取代苯基)丙酸乙酯(III)溶于無水甲醇，甲醇用量為每克3-羥基-3- (取代苯基)丙酸乙酯(III)加無水甲醇8-20mL，加入NH2OH HC1、甲醇鈉后，攪拌8 30h，物質(zhì)的量之比為3_羥基-3- (2-^-3-^-4-^-5-^ 取代苯基)丙酸乙酯(III) :NH2OH HCl: CH3ONa=1: 2: (2 7)，蒸去甲醇，加去離子水，用AcOEt萃取，合并有機層，MgSO4干燥，蒸去溶劑，用硅膠柱純化，洗脫劑體積比=AcOEt:石油醚=1:4 2:1，得3-羥基-3- G-R1-S-R2H3-S-R4取代苯基)丙酰氧肟酸(I); 其中所述的R1、R2> R3和R4的定義與權(quán)利要求1所述的定義相同。
3.權(quán)利要求1所述的一類芳基丙酰氧肟酸化合物在制備抗胃炎、胃潰瘍或抗尿路結(jié)石藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一類芳基丙酰氧肟酸化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式它們對尿素酶有較好的抑制作用，可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍、尿路結(jié)石等藥物，本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號A61P1/04GK102993052SQ20121059043
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月29日
發(fā)明者肖竹平, 彭知云, 黃莘, 楊盼, 陸春磊 申請人:吉首大學(xué)