替諾福韋、拉米夫定和依非韋倫三聯(lián)復(fù)方微丸片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種由替諾福韋DF包衣微丸，拉米夫定包衣微丸，依非韋倫微丸共同制備的三聯(lián)復(fù)方微丸片及其制備方法。本發(fā)明解決了三聯(lián)復(fù)方組份間由于相互作用產(chǎn)生的有效成分降解、溶出遲滯現(xiàn)象及制備中不利于壓片和患者吞咽等問題，采用微丸壓片法制備三組分藥物均無相互接觸的單層片劑，以獲得良好穩(wěn)定性和快速溶出速率。
【專利說明】替諾福韋、拉米夫定和依非韋倫三聯(lián)復(fù)方微丸片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種替諾福韋DF、拉米夫定和依非韋倫三聯(lián)復(fù)方微丸片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]本發(fā)明涉及使用已知的抗病毒化合物替諾福韋DF(disoproxilfumarate,也稱作TDF,商品名Viread),拉米夫定(商品名Epivir)和依非韋倫(商品名Sustiva)治療病毒感染，特別是HIV感染的產(chǎn)品。
[0003]經(jīng)證實(shí)使用替諾福韋DF、拉米夫定和依非韋倫的HIV療效是理想的。然而，生產(chǎn)商業(yè)上可行的三聯(lián)產(chǎn)品可能要求最終的產(chǎn)品滿足與商品Viread、Epivir、Sustiva生物等效，且該片對(duì)患者而言具有易于吞咽的適當(dāng)大小。
[0004]關(guān)于本發(fā)明所述的替諾福韋DF、拉米夫定和依非韋倫三聯(lián)復(fù)方微丸片，尚無相同組合的專利描述。CN101252920A公開了關(guān)于替諾福韋DF、恩曲他濱和依非韋倫三聯(lián)復(fù)方的干法制粒，認(rèn)為替諾福韋DF與依非韋倫部分中的表明活性劑不相容，兩者的接觸會(huì)導(dǎo)致替諾福韋DF在穩(wěn)定性研究中非常不穩(wěn)定并且快速降解。而US2007099902A1描述了在不存在表明活性劑的情況下，替諾福韋DF、恩曲他濱和依非韋倫三聯(lián)復(fù)方的干法制粒在生物等效方面也是不成功的。因此，通常的解決方法是將替諾福韋DF和依非韋倫分為兩層壓制雙層片。然而，經(jīng)發(fā)明人實(shí)驗(yàn)證實(shí)，替諾福韋DF與拉米夫定的直接接觸，在存儲(chǔ)過程中也會(huì)導(dǎo)致替諾福韋DF含量的大幅下降；同時(shí)由于依非韋倫的劑量過大，將替諾福韋DF單獨(dú)作為一層壓制雙層片也是不現(xiàn)實(shí)的。因此，為避免藥物相互接觸造成的不穩(wěn)定，本發(fā)明采用微丸壓片的方法制備三組分藥物均無相互接觸的單層片劑，以獲得良好的穩(wěn)定性和快速的溶出速率。
[0005]發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn):對(duì)于替諾福韋DF、拉米夫定和依非韋倫復(fù)方三聯(lián)片(以下簡(jiǎn)稱三聯(lián)片)，替諾福韋DF與拉米夫定和依非韋倫的任何直接接觸都會(huì)導(dǎo)致替諾福韋DF的降解，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表一所述。
[0006]表一不同制備方法制得片劑中替諾福韋DF的含量測(cè)定結(jié)果*
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種由替諾福韋DF包衣微丸，拉米夫定包衣微丸，依非韋倫微丸共同制備的三聯(lián)復(fù)方微丸片。
2.權(quán)利要求1所述的微丸片，其特征是:由替諾福韋DF包衣微丸、拉米夫定包衣微丸、依非韋倫微丸按固定比例混合壓片而成，其中替諾福韋DF、拉米夫定分別與藥學(xué)可接受的輔助成分經(jīng)相應(yīng)的制劑手段制備含藥微丸，再由羥丙基甲基纖維素包衣制得對(duì)應(yīng)包衣微丸；依非韋倫與藥學(xué)可接受的輔助成分由制劑手段制得依非韋倫微丸。
3.權(quán)利要求1-2所述的微丸片，基于復(fù)方微丸片(a)的重量，其中替諾福韋DF、拉米夫定和依非韋倫的總量占60% -80% (w/w)。
4.權(quán)利要求1-2所述的藥學(xué)可接受的輔助成分，選自具有成型，崩解，助溶，增溶，遮光，防潮等功效的藥用級(jí)別高分子材料，天然材料，及改性高分子材料，更優(yōu)選自纖維素及其衍生物，淀粉類衍生物，無機(jī)鹽，聚乙烯類衍生物，聚丙烯類衍生物，具有表面活性功能的長(zhǎng)鏈脂肪酸酯類衍生物。
5.權(quán)利要求1-3所述的微丸片，其中替諾福韋DF微丸、拉米夫定微丸、依非韋倫微丸的粒徑為10目-40目，優(yōu)選為24-30目，更優(yōu)選為粒徑分布90%在26-28目。
6.權(quán)利要求1所述的微丸片，其中替諾福韋DF微丸、拉米夫定微丸或依非韋倫微丸的堆積密度為約0.lg/ml-lg/ml,更優(yōu)選為0.5-0.8g/ml,最優(yōu)選為0.6-0.7g/ml。
7.權(quán)利要求1所述的微丸片，其中替諾福韋酯含藥丸芯含替諾福韋DF60%-80%、填充劑 5% -20%、崩解劑 1% _8%、粘合劑 0.1% -2%。
8.權(quán)利要求1所述的微丸片，其中拉米夫定含藥丸芯含拉米夫定60%-80%、填充劑5% -20%、崩解劑 1% _8%、粘合劑 0.1% -2%。
9.權(quán)利要求1所述的微丸片，其中依非韋倫含藥丸芯含依非韋倫60%-80%、填充劑5% -20%、崩解劑 1% _8%、粘合劑 0.1% _2%、助溶劑 0.1% -5%。
10.權(quán)利要求1所述微丸片的制備方法，包括以下步驟:采用擠出滾圓、流化床或離心造粒方法分別制備替諾福韋DF含藥丸芯、拉米夫定含藥丸芯和依非韋倫含藥丸芯；替諾福韋DF含藥丸芯和拉米夫定含藥丸芯分別包隔離衣膜制得包衣微丸；將三種微丸混合均勻后壓制成片。
【文檔編號(hào)】A61K9/20GK103908456SQ201210598054
【公開日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2012年12月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月29日
【發(fā)明者】邢懷陽, 沈蔡月 申請(qǐng)人:安徽貝克生物制藥有限公司