舒張性充血性心力衰竭治療劑的制作方法
【專利摘要】根據(jù)本發(fā)明，可以提供舒張性充血性心力衰竭治療用藥物組合物，其含有選自二十碳五烯酸、其制藥上可接受的鹽和酯中的至少一種作為有效成分。
【專利說明】舒張性充血性心力衰竭治療劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明提供用于舒張性充血性心力衰竭治療的藥物組合物和舒張性充血性心力
衰竭心不全*簾)的治療方法。
【背景技術(shù)】
[0002]心力衰竭(心不全)是指由于心臟的泵功能的障礙，而不能供給與體組織的代謝相符合的充分的血液的狀態(tài)，充血性心力衰竭進(jìn)一步地是指由因心輸出量降低導(dǎo)致的循環(huán)血液量增加所產(chǎn)生的、伴隨肺和/或末梢的充血的癥狀的狀態(tài)。
[0003]對(duì)于充血性心力衰竭，存在左室收縮功能降低(左室射血分?jǐn)?shù)(愈童_盡_ ) ( leftventricular ejection fraction)為40%以下)的收縮性充血性心力衰竭、和雖然呈現(xiàn)明顯的充血性心力衰竭的癥狀，但左室收縮功能被保持(左室射血分?jǐn)?shù)比40%大，例如為45%~50%以上)的舒張性充血性心力衰竭(非專利文獻(xiàn)I)。這樣，作為與收縮性充血性心力衰竭明顯區(qū)分的疾病的、舒張性充血性心力衰竭(或舒張性心力衰竭；diastolic heartfailure)的概念在1996年首次被提出(非專利文獻(xiàn)2)。應(yīng)予說明，根據(jù)日本的慢性心力衰竭治療指南(2010年修訂版；第4頁)，在慢性心力衰竭的診斷中，將左室收縮性降低了的心力衰竭分類為“收縮不全(収縮不全)”,將左室收縮性被保持了的心力衰竭分類為“舒張不全”。舒張性充血性心力衰竭與該“舒張不全(拡張不全)”同義。充血是與慢性心力衰竭相伴的主要癥狀,充血性心力衰竭與確認(rèn)充血癥狀的慢性心力衰竭同義。
[0004]也有舒張性充血性心力衰竭的預(yù)后與收縮性充血性心力衰竭(或收縮性心力衰竭；systolic heart failure)的預(yù)后相比良好的報(bào)道,但一般來說,舒張性充血性心力衰竭的預(yù)后不好，在這一點(diǎn)上與 收縮性充血性心力衰竭的預(yù)后同樣(非專利文獻(xiàn)3)。
[0005]美國的充血性心力衰竭的患者數(shù)量為460萬人，其30%~50%為舒張性充血性心力衰竭(非專利文獻(xiàn)4)。即，推定美國的舒張性充血性心力衰竭患者數(shù)為140萬人~230萬人，且舒張性充血性心力衰竭患者正在增加(非專利文獻(xiàn)5)。
[0006]作為日本的舒張性充血性心力衰竭患者在充血性心力衰竭患者中所占的比例，報(bào)道了為26% (非專利文獻(xiàn)3)、34%(非專利文獻(xiàn)6)和67.8%(非專利文獻(xiàn)7)等。在日本，推測充血性心力衰竭有病者數(shù)量為250萬人左右，65歲以上為80%以上，死亡人數(shù)一年有2萬人左右(非專利文獻(xiàn)8)，舒張性充血性心力衰竭患者數(shù)量推測為65萬人~170萬人左右。舒張性充血性心力衰竭患者的比例在老年人中高，因此在老齡化惡化的日本，認(rèn)為舒張性充血性心力衰竭患者數(shù)量在增加。
[0007]與心力衰竭治療有關(guān)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)大部分以收縮不全病例為對(duì)象，對(duì)于舒張不全的治療的評(píng)價(jià)不充分，對(duì)于舒張不全的治療戰(zhàn)略尚未確立(非專利文獻(xiàn)9)。事實(shí)上，根據(jù)在1987年~2001年觀察了通常治療下的心力衰竭患者的Mayo Clinic的報(bào)告，對(duì)于收縮性充血性心力衰竭的生存率，與1987年~1991年的觀察相比，在1997年~2001年的觀察中得到改善，但對(duì)于舒張性充血性心力衰竭，認(rèn)為沒有改善(非專利文獻(xiàn)5)。因此，確立舒張性充血性心力衰竭的治療策略是當(dāng)務(wù)之急。[0008]舒張不全的基礎(chǔ)病理被認(rèn)為是(I)心室僵硬度(心室又亍7本;O的增大、(2)不完全松弛、(3)由心外膜肥厚導(dǎo)致的心室舒張障礙、(4)由右室負(fù)荷導(dǎo)致的左室舒張障礙。作為心室僵硬度增大的原因，可以列舉心肌缺血、對(duì)心肌的機(jī)械刺激為主要原因的心肌細(xì)胞肥大、由細(xì)胞因子等的液性因子導(dǎo)致的心肌纖維化。另外，即使由于年齡增加，也導(dǎo)致心
室僵硬度增大。
[0009]舒張功能障礙和心室僵硬度與心外膜脂肪(印icardial fat)的關(guān)聯(lián)受到人們的關(guān)注。
[0010]報(bào)道了心外膜脂肪的厚度的增加與左室重量(非專利文獻(xiàn)10)、舒張功能(非專利文獻(xiàn)11)的變化有關(guān)，還與肥大的心房、被損害的右室和左室舒張期充盈(左室拡張期充満)相關(guān)(非專利文獻(xiàn)12)。進(jìn)一步地，報(bào)道了對(duì)于具有厚度為7mm以上的心外膜脂肪的高血壓患者，與7mm以下的患者相比，觀察到有顯著性差異的左室重量增加、舒張功能障礙，但將同一患者群體根據(jù)過剩(邏剰)的腹部內(nèi)臟脂肪的有無而分類時(shí)，沒有確認(rèn)這些現(xiàn)象，顯示左室重量增加、舒張功能障礙與心外膜脂肪相關(guān)，但與腹部內(nèi)臟脂肪沒有關(guān)聯(lián)(非專利文獻(xiàn)13)。另外，也有在由缺血性心肌病和舒張型心肌病導(dǎo)致的收縮性心力衰竭中，心外膜脂肪量減少的報(bào)道(非專利文獻(xiàn)14)。
[0011]報(bào)道了血管緊張素II參與心肌纖維化(非專利文獻(xiàn)15)。在血管緊張素II的存在下，對(duì)于心肌細(xì)胞，引起TGF-β的產(chǎn)生，TGF-β在纖維芽細(xì)胞中誘導(dǎo)IL-6，促進(jìn)膠原合成(非專利文獻(xiàn)16)。另一方面，還報(bào)道了心外膜脂肪中的高血壓素原mRNA表達(dá)與胸骨下胸腔內(nèi)脂肪的高血壓素原mRNA表達(dá)程度相同，但為腹部皮下脂肪的5.5倍、大網(wǎng)膜脂肪組織(大網(wǎng)睡肪組織)的1.9倍(非專利文獻(xiàn)17)。
[0012]心臟肥大是心肌組織對(duì)于機(jī)械負(fù)荷增加的補(bǔ)償反應(yīng)，在作為機(jī)械因子之一的伸展 h 后，接著進(jìn)行肥大反應(yīng)。作為由伸展誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大的介體，已知血管緊張
素I1、內(nèi)皮素-UTGF-β進(jìn)行作用(非專利文獻(xiàn)18)。報(bào)道了心外膜脂肪中的內(nèi)皮素-1mRNA表達(dá)與高血壓素原O7V 0才亍V W—W) mRNA表達(dá)同樣地，與胸骨下胸腔內(nèi)脂肪的內(nèi)皮素-1mRNA表達(dá)程度相同，但為腹部皮下脂肪的1.6倍(非專利文獻(xiàn)17)。
[0013]進(jìn)一步地，還已知IL-6等參與纖維化。在注入了 IL-6的大鼠中，觀察到了左室肥大、心室僵硬度增大、心肌細(xì)胞肥大、膠原增加(非專利文獻(xiàn)19)。
[0014]另一方面，在保持了收縮功能的心力衰竭患者中，確認(rèn)了心室的硬化與血管的硬化同時(shí)產(chǎn)生的例子(非專利文獻(xiàn)20)。反映血管的僵硬度的脈搏波傳導(dǎo)速度在舒張性心力衰竭患者(E/A比率< 0.75)中為1804cm/s，比沒有患有舒張性心力衰竭的人(E/A比率>
0.75)的1573cm/s快(非專利文獻(xiàn)21)，在心肌的僵硬度升高的舒張性心力衰竭中，作為血管硬度的指標(biāo)的脈搏波傳導(dǎo)速度升高。
[0015]報(bào)道了心房纖顫(心*賴勳)患者和持續(xù)性心房纖顫患者的心外膜脂肪量與對(duì)照相比增加(非專利文獻(xiàn)22)，和通過除去心外膜脂肪，心房纖顫誘導(dǎo)性消失的例子(非專利文獻(xiàn) 23)。
[0016]認(rèn)為心外膜脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥性細(xì)胞因子和脂肪細(xì)胞因子mi
)直接作用于與脂肪細(xì)胞接近的心肌細(xì)胞，因此產(chǎn)生心房纖顫(非專利文獻(xiàn)24)。報(bào)道了心外膜脂肪組織中的炎癥性細(xì)胞因子和脂肪細(xì)胞因子的mRNA的表達(dá)的特征Cf—Λ)與腹部皮下脂肪組織、大網(wǎng)膜脂肪組織、大腿皮下脂肪組織中的不同(非專利文獻(xiàn)17、25)，心房纖顫誘發(fā)性與腹部內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪沒有關(guān)聯(lián)，心外膜脂肪組織與內(nèi)臟脂肪相比，與心房纖顫的發(fā)生高度關(guān)聯(lián)(非專利文獻(xiàn)24)。
[0017]還報(bào)道了 ω3多不飽和脂肪酸(W3多価不饞_麝賄_)對(duì)于心臟疾病的有效性的研究，但停留在收縮功能的改善的范圍。
[0018]Duda MK等報(bào)道了在通過大動(dòng)脈結(jié)扎作成的以收縮功能障礙和左室重構(gòu)為特征的心力衰竭大鼠中，這些現(xiàn)象通過凝縮魚油(凝纏急油)(Ocean Nutrition>EPA:21%>DHA:49%)施與而減弱(非專利文獻(xiàn)26)。同樣地，報(bào)道了向猴子施與含有飽和脂肪酸29.3%、ω6多不飽和脂肪酸10.8%和ω 3多不飽和脂肪酸22.8%的金槍魚魚油，確認(rèn)由心室充盈(心室充満:)被增強(qiáng)而導(dǎo)致左室射血分?jǐn)?shù)增加和心室纖顫誘發(fā)電位(心室細(xì)動(dòng)誘発電気)的閾值升高(非專利文獻(xiàn)27)。另外，國際公開公報(bào)第W02002/058793號(hào)(專利文獻(xiàn)I)提及了為了治療起因于收縮性降低的心功能不全和心力衰竭而使用含有二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯(K□甘八年寸工>酸工子幾工又于兒)的混合物的必須脂肪酸。進(jìn)一步地，國際公開公報(bào)第W02003/068216號(hào)(專利文獻(xiàn)2)對(duì)于在心力衰竭發(fā)病患者的猝死風(fēng)險(xiǎn)的減輕中ω3多不飽和脂肪酸的效果有所提及。
[0019]報(bào)道了在以慢性心力衰竭患者為對(duì)象的GISS1-HF試驗(yàn)中，施與了濃縮魚油(lg/天，Ig中含有850~880mg的比例為1: 1.2的EPA乙基酯和DHA乙基酯)的慢性心力衰竭患者的、死亡人數(shù)和由心血管疾病導(dǎo)致的入院患者數(shù)量在3494例中有1981例(56.7%)，與對(duì)照組的3481例中為2053例(59.0%)相 比，有顯著性差異地減少(非專利文獻(xiàn)28和專利文獻(xiàn)3)。在該報(bào)道中，特別地，在局限于左室射血分?jǐn)?shù)為40%以下的患者的情況下，濃縮魚油施與組的死亡人數(shù)和由心血管疾病導(dǎo)致的入院患者數(shù)在3161例中為1788例(56.6%)，與對(duì)照組的3161例中有1871例(59.2%)相比變少，相對(duì)于此，在左室射血分?jǐn)?shù)比40%大的患者中，濃縮魚油施與組的死亡人數(shù)和由心血管疾病導(dǎo)致的入院患者數(shù)在333例中有193例(58.0%)，與對(duì)照組的320例中有182例(56.9%)相比多。
[0020]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1:國際公開公報(bào)第W02002/058793號(hào) 專利文獻(xiàn)2:國際公開公報(bào)第W02003/068216號(hào) 專利文獻(xiàn)3:國際公開公報(bào)第W02010/015335號(hào) 非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) 1: Vasan RS 等，Circulation.2000; Vol.101:ρρ.2118 ;
非專利文獻(xiàn) 2: Vasan RS 等，Arch Intern Med.1996; 156:1789 ；
非專利文獻(xiàn) 3: Tsutsui H 等，Cir J.2006:70:1617 ；
非專利文獻(xiàn) 4: Vasan RS, Benjamin EJ.N Engl J Med.2001 ; 344:56 ；
非專利文獻(xiàn) 5: Owan TE 等，N Engl J Med.2006; 355:251 ；
非專利文獻(xiàn) 6: Kawashiro N 等，Cir J.2008; 72:2015 ；
非專利文獻(xiàn)7:仙波宏章他.第74回日本循環(huán)器學(xué)會(huì)総會(huì).學(xué)術(shù)集會(huì).2010 ；
非專利文獻(xiàn)8:和泉徹、第122回日本醫(yī)學(xué)會(huì)'>A記録2002年.心力衰竭診
療的最前沿.日本醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)行.P6;非專利文獻(xiàn)9:慢性心力衰竭治療指南2010年修訂版；pp26-28 ;
非專利文獻(xiàn) 10:1acobellis G, Ribaudo MC 等，Am J Cardiol.2004; 94:1084 ；
非專利文獻(xiàn) 11:1acobellis G, Pond CM 等，Obesity (Silver Spring).2006;14:1679 ；
非專利文獻(xiàn) 12:1acobellis G, Leonetti F 等，Int J Cardiol.2007; 115: 272 ；
非專利文獻(xiàn) 13:Natale F 等，Eur J Echocardiology.2009; 10:549 ；
非專利文獻(xiàn) 14:Doesch C 等，J Cardiovasc Magn Reson.2010; 12:40 ；
非專利文獻(xiàn) 15:Kuwahara F 等，Hypertension.2004; 43:739 ；
非專利文獻(xiàn) 16:Sarkar S等，Am J Physiol Heart Circ Physiol.2004 ; 287:H107 ；
非專利文獻(xiàn) 17:Fain JN 等，Metabolism.2010 ; 59:1379 ；
非專利文獻(xiàn) 18:van Wamel AJ 等，Mol Cell Biochem.2001; 218:113 ;
非專利文獻(xiàn) 19:Melendez GC 等，Hypertension.2010 ; 56:225 ；
非專利文獻(xiàn) 20:Kass DA.Hypertension 2005; 46:185 ；
非專利文獻(xiàn) 21:Yambe M 等，Hypertension Res.2004; 27:625 ；
非專利文獻(xiàn) 22:M.0badah Al Chekakie 等，J Am Coll Cardiol.2010; 56:784 ；
非專利文獻(xiàn) 23:Chang D, Zhang S 等，Circ J.2010;74:885
非專利文獻(xiàn) 24:Lin YK, Chen YJ 等，Med Hypotheses.2010 ; 74:1026 ；
非專利文獻(xiàn) 25:Baker AR 等，Cardiovasc Diabetol.2006; 5:1;
非專利文獻(xiàn) 26:Duda MK 等，Cardiovascular Research.2009; 81:319 ；
非專利文獻(xiàn) 27:McLennan PL 等，Cardiovascular Research.1992; 26:871 ；
非專利文獻(xiàn) 28:Giss1-HF Investigators.Lancet.2008; 372: 1223。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021]舒張性充血性心力衰竭的患者數(shù)量不少，且伴隨老齡化而正在增加，其預(yù)后未必良好。進(jìn)一步地，舒張性充血性心力衰竭和收縮性充血性心力衰竭具有不同的原因和心臟功能，因此不能將收縮性充血性心力衰竭的治療方法適用于舒張性充血性心力衰竭的治療。現(xiàn)狀是作為對(duì)于舒張性充血性心力衰竭的處理，施與腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥、利尿藥、β阻斷劑等，但為了對(duì)于舒張性充血性心力衰竭得到本質(zhì)的治療效果，需要心室僵硬度改善、舒張功能改善、心房纖顫的減輕等多面的配合。特別地，現(xiàn)狀是完全沒有確立針對(duì)心室僵硬度改善的治療，目前的治療方法難以說是充分的。另一方面，認(rèn)為在老齡化惡化的社會(huì)中，舒張性充血性心力衰竭發(fā)病老年人正在增加。因此，需求改善.防止舒張性充血性心力衰竭時(shí)的浮腫、呼吸困難/氣喘、心室僵硬度增大、心舒張功能障礙、和/或心房纖顫這樣的癥狀，且副作用少的、舒張性充血性心力衰竭的治療手段。
[0022]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)對(duì)于舒張性充血性心力衰竭、特別是具有過剩的心外膜脂肪的舒張性充血性心力衰竭患者，通過持續(xù)地施與ω 3多不飽和脂肪酸、特別是EPA、DHA, α -亞麻酸、其制藥上可接受的鹽或它們的酯(例如乙基酯)、或它們的混合物，可以改善.防止舒張性充血性心力衰竭時(shí)的浮腫、呼吸困難/氣喘、心室僵硬度增大、心舒張功能障礙、和/或心房纖顫這樣的癥狀，從而完成本發(fā)明。
[0023]即，根據(jù)本發(fā)明的I個(gè)側(cè)面，可以提供以下(I)~(12)中記載的藥物組合物。[0024](I)舒張性充血性心力衰竭治療用藥物組合物，其含有選自ω3多不飽和脂肪酸、其制藥上可接受的鹽和酯中的至少一種作為有效成分。
[0025](2)根據(jù)(I)所述的藥物組合物，其特征在于，舒張性充血性心力衰竭伴有5mm以上的心外膜脂肪沉積(心外臟I旨驗(yàn)沈*)。
[0026](3)根據(jù)(I)所述的藥物組合物，其特征在于，舒張性充血性心力衰竭伴有7mm以上的心外膜脂肪沉積。
[0027](4)根據(jù)(I)~(3)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于改善選自浮腫、呼吸困難/氣喘、心室僵硬度增大、心舒張功能障礙、和心房纖顫中的舒張性充血性心力衰竭的任意一種以上的異常。[0028](5)根據(jù)(4)所述的藥物組合物，其中，舒張性充血性心力衰竭的異常是心室僵硬度增大或心舒張功能障礙。
[0029](6)心舒張功能障礙改善用藥物組合物，其特征是用于左室射血分?jǐn)?shù)大于40%、左室收縮功能被保持了的充血性心力衰竭患者，并含有選自ω 3多不飽和脂肪酸、其制藥上可接受的鹽和酯中的至少一種作為有效成分。
[0030](7)根據(jù)(6)所述的藥物組合物，其特征在于，改善作為心舒張功能障礙的指標(biāo)的、選自舒張?jiān)缙诓ㄐ蔚姆逖魉俣?拡張?jiān)缙诓ㄐ蜟D匕一O血流速)與心房收縮期波形的峰血流速度之比(Ε/Α比)、減速時(shí)間(DT)、舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度(拡張?jiān)缙谏臂蚠運(yùn)_速度)CE')、和舒張?jiān)缙诓ㄐ蔚姆逖魉俣扰c舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度之比(Ε/Ε’比)中的至少一種。
[0031](8)根據(jù)(I)~(7)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于舒張性充血性心力衰竭的
預(yù)后改善。
[0032](9)根據(jù)(I)~(8)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其與選自腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥、利尿藥、β阻斷劑、和鈣通道阻滯藥中的藥物并用。
[0033](10)根據(jù)(I)~(9)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，ω3多不飽和脂肪酸、其制藥上可接受的鹽和酯是選自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α -亞麻酸、其制藥上可接受的鹽和酯中的至少一種化合物。
[0034](11)根據(jù)(10)所述的藥物組合物，其中，含有二十碳五烯酸乙酯作為有效成分。
[0035]( 12)根據(jù)(10)所述的藥物組合物，其特征在于，以下述方式使用該藥物組合物，即，以按照二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯的合計(jì)量計(jì)為1.2g/天以上的用量被
施與O
[0036]根據(jù)本發(fā)明的其他側(cè)面，可提供以下(13)~(23)中記載的藥物組合物。
[0037](13)舒張性充血性心力衰竭治療用藥物組合物，其含有選自二十碳五烯酸、其制藥上可接受的鹽和酯中的至少一種作為有效成分。
[0038](14)根據(jù)(13)所述的藥物組合物，其特征在于，舒張性充血性心力衰竭伴有5mm以上的心外膜脂肪沉積。
[0039](15)根據(jù)(13)所述的藥物組合物，其特征在于，舒張性充血性心力衰竭伴有7mm以上的心外膜脂肪沉積。
[0040](16)根據(jù)(13)~(15)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其用于改善選自浮腫、呼吸困難/氣喘、心室僵硬度增大、心舒張功能障礙、和心房纖顫中的舒張性充血性心力衰竭的任意一種以上的異常。
[0041](17)根據(jù)(16)所述的藥物組合物，其中，舒張性充血性心力衰竭的異常是心室僵硬度增大或心舒張功能障礙。
[0042](18)心舒張功能障礙改善用藥物組合物，其特征在于用于左室射血分?jǐn)?shù)比40%大、左室收縮功能被保持了的充血性心力衰竭患者，含有選自二十碳五烯酸、其制藥上可接受的鹽和酯中的至少一種作為有效成分。
[0043](19)根據(jù)(18)所述的藥物組合物，其特征在于，改善作為心舒張功能障礙的指標(biāo)的、選自舒張?jiān)缙诓ㄐ蔚姆逖魉俣扰c心房收縮期波形的峰血流速度之比(E/A比)、減速時(shí)間(DT)、舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度(E’)、和舒張?jiān)缙诓ㄐ蔚姆逖魉俣扰c舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度之比(E/E’比)中的至少一種。
[0044](20)根據(jù)(13)~(19)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于舒張性充血性心力衰竭的預(yù)后改善。
[0045](21)根據(jù)(13)~(20)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其與選自腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥、利尿藥、β阻斷劑、和鈣通道阻滯藥中的藥物并用。
[0046](22)根據(jù)(13)~(21)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，含有二十碳五烯酸乙酯作為有效成分。
[0047](23)根據(jù)(22)所述的藥物組合物，其特征在于，以下述方式使用該藥物組合物，即，以按照二十碳五烯酸乙酯計(jì)為1.2g/天以上的用量被施與。
[0048]根據(jù)本發(fā)明進(jìn)而的其它側(cè)面，可以提供以下(24)~(35)中所述的方法。
[0049](24)舒張性充血性心力衰竭的治療方法，其包括將選自ω 3多不飽和脂肪酸、其制藥上可接受的鹽和酯中的至少一種施與患者。
[0050](25)根據(jù)(24)所述的方法，其特征在于，舒張性充血性心力衰竭伴有5mm以上的心外膜脂肪沉積。
[0051](26)根據(jù)(24)所述的方法，其特征在于，舒張性充血性心力衰竭伴有7mm以上的心外膜脂肪沉積。
[0052] (27)根據(jù)(24)~(26)中任一項(xiàng)所述的方法，其用于改善選自浮腫、呼吸困難/氣喘、心室僵硬度增大、心舒張功能障礙、和心房纖顫中的舒張性充血性心力衰竭的任意一種以上的異常。
[0053](28)根據(jù)(27)所述的方法，其中，舒張性充血性心力衰竭的異常是心室僵硬度增大或心舒張功能障礙。
[0054](29)心舒張功能障礙(心抵張機(jī)能酶害)的改善方法，其特征在于用于左室射血分
數(shù)比40%大、左室收縮功能被保持了的充血性心力衰竭患者，包含施與選自ω3多不飽和脂肪酸、其制藥上可接受的鹽和酯中的至少一種。
[0055](30)根據(jù)(29)所述的方法，其特征在于，改善作為心舒張功能障礙的指標(biāo)的、選自舒張?jiān)缙诓ㄐ蔚姆逖魉俣扰c心房收縮期波形的峰血流速度之比(Ε/Α比)、減速時(shí)間(DT)、舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度(Ε’)、和舒張?jiān)缙诓ㄐ蔚姆逖魉俣扰c舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度之比(Ε/Ε’比)中的至少一種。
[0056](31)根據(jù)(24)~(30)中任一項(xiàng)所述的方法，其用于舒張性充血性心力衰竭的預(yù)后改善。
[0057](32)根據(jù)(24)~(31)中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包含施與選自腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥、利尿藥、β阻斷劑、和鈣通道阻滯藥中的藥物。
[0058](33)根據(jù)(24)~(32)中任一項(xiàng)所述的方法，其中，ω 3多不飽和脂肪酸、其制藥上可接受的鹽和酯為選自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α -亞麻酸、其制藥上可接受的鹽和酯中的至少一種的化合物。
[0059](34)根據(jù)(33)中所述的方法，其特征在于，含有二十碳五烯酸乙酯作為有效成分。
[0060](35)根據(jù)(33)所述的方法，其特征在于，以按二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯的合計(jì)量計(jì)為1.2g/天以上的用量施與。
[0061]本發(fā)明提供舒張性充血性心力衰竭的治療手段。本發(fā)明的藥物組合物和治療方法改善了舒張性充血性心力衰竭時(shí)的浮腫、呼吸困難/氣喘、心室僵硬度增大、心舒張功能障礙、和/或心房纖顫這樣的癥狀。特別對(duì)于具有過剩的心外膜脂肪的舒張性充血性心力衰竭發(fā)揮優(yōu)異的治療效果。本發(fā)明提供基于將過剩的心外膜脂肪縮小.除去這樣新的作用機(jī)制的舒張性充血性心力衰竭治療劑。本發(fā)明的藥物組合物或方法的安全性高，副作用少，因此適用于老年人的舒張性充血性心力衰竭的處理。
【具體實(shí)施方式】
[0062]以下詳細(xì)地說明本發(fā)明。
[0063]多不飽和脂肪酸(PUFAs)被定義為在分子內(nèi)具有多個(gè)碳-碳雙鍵的脂肪酸，根據(jù)雙鍵的位置，可分類為ω3、ω6等。作為《3PUFAs，可以列舉α-亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等。在本發(fā)明中，作為多不飽和脂肪酸的等價(jià)物，可以使用包含其制藥上可接受的鹽、酯、酰胺、磷脂、或甘油酯等的多不飽和脂肪酸衍生物作為有效成分。
[0064]本發(fā)明中使用的ω3多不飽和脂肪酸可以是合成品、半合成品或天然品的任一者，也可以是含有它們的天然油的形式。其中，天然品是指利用公知的方法從含有ω3多不飽和脂肪酸或其衍生物的天然油中提取出的物質(zhì)、粗純化了的物質(zhì)、或?qū)⑺鼈冞M(jìn)一步高度純化了的物質(zhì)。半合成品含有由微生物等產(chǎn)生的多不飽和脂肪酸，另外還含有對(duì)該多不飽和脂肪酸或天然的多不飽和脂肪酸施加了酯化、酯交換等化學(xué)處理的物質(zhì)。在本發(fā)明中，作為co3PUFAs，可將它們中的I種單獨(dú)使用，或?qū)?種以上組合使用。
[0065]在本發(fā)明中，作為有效成分，可以列舉ω3多不飽和脂肪酸，具體可以列舉EPA、DHA, α-亞麻酸、和它們的制藥學(xué)上可接受的鹽和酯。制藥學(xué)上可接受的鹽和酯可以列舉鈉鹽、鉀鹽等的無機(jī)堿、芐基胺鹽、二乙胺鹽等的有機(jī)堿、精氨酸鹽、賴氨酸鹽等的與堿性氨基酸的鹽和甲基酯、乙基酯等的烷基酯或單_、二 -和三-甘油酯等的甘油酯。優(yōu)選是乙基酯，特別優(yōu)選是EPA乙基酯(EPA-E)和/或DHA乙基酯(DHA-E )。
[0066]ω3多不飽和脂肪酸及其制藥上可接受的鹽和酯的純度沒有特別限定，藥物組合物的全部脂肪酸中的ω 3PUFAs的含量優(yōu)選為25質(zhì)量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為50質(zhì)量％以上， 進(jìn)一步優(yōu)選為70質(zhì)量％以上，更優(yōu)選為85質(zhì)量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為98質(zhì)量％以上，尤其優(yōu)選藥物組合物實(shí)質(zhì)上不含有ω3多不飽和脂肪酸以外的其它脂肪酸成分的方式。例如使用EPA-E和DHA-E時(shí)，EPA-E/DHA-E的組成比和全部脂肪酸中的EPA-E + DHA-E的含量比沒有特別限定，但作為優(yōu)選的組成比，優(yōu)選EPA-E/DHA-E為0.8以上，進(jìn)一步優(yōu)選為1.0以上，更優(yōu)選為1.2以上。優(yōu)選EPA-E + DHA-E為高純度的物質(zhì)、例如全部脂肪酸和其衍生物中的EPA-E + DHA-E含量比為40質(zhì)量％以上的物質(zhì)，進(jìn)一步優(yōu)選55質(zhì)量％以上的物質(zhì)，進(jìn)一步優(yōu)選84質(zhì)量％以上的物質(zhì)，更優(yōu)選96.5質(zhì)量％以上的物質(zhì)。優(yōu)選其它的長鏈飽和脂肪酸含量少，即使是長鏈不飽和脂肪酸，也期望ω 6系、特別是花生四烯酸含量少，優(yōu)選小于2質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選小于I質(zhì)量％。
[0067]本發(fā)明中使用的EPA-E和/或DHA-E與魚油或魚油的濃縮物相比，飽和脂肪酸、花生四烯酸等的對(duì)于心血管事件(、^ >卜)不優(yōu)選的雜質(zhì)少，也沒有營養(yǎng)過?；蚓S生素A過量攝取的問題，可以發(fā)揮作用效果。另外，由于是乙基酯化合物，與主要為三甘油酯化合物的魚油等相比，氧化穩(wěn)定性高，通過通常的抗氧化劑添加，可以得到足夠穩(wěn)定的組合物。
[0068]該EPA-E可以使用在日本可作為閉塞性動(dòng)脈硬化癥(ASO)和高脂血癥治療藥獲得的含有高純度ΕΡΑ-Ε(96.5質(zhì)量％以上)的軟膠囊劑(商品名二 7—持田制藥公司制)。另外，EPA-E和DHA-E的混合物也可以使用例如在美國作為高TG血癥治療藥市售的口八^(Lovaza:夕.'9夕乂夕:含有ΕΡΑ-Ε約46.5質(zhì)量％、DHA-E約37.5質(zhì)量％的軟膠囊劑)。
[0069]作為本發(fā)明的有效成分，也可以使用含有ω 3多不飽和脂肪酸作為游離的脂肪酸或甘油酯的構(gòu)成脂肪酸等的精制魚油。另外，ω3多不飽和脂肪酸的單甘油酯、二甘油酯、三甘油酯或它們的組合等也是優(yōu)選的方式之一。例如^ ^ 口 J if (Incromega) F2250、F2628、Ε2251、F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525 和 Ε5015 (夕口一夕' 4 > 夕一f 'y 3 f 匕。一X- ；ν ν一 (Croda International PLC, Yorkshire, England))、和EPAX6000FA、EPAX50 00TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、K85TG、K85EE 和 K80EE(7。口 7 /s' /1M 才 7 r—(Pronova Biopharma, Lysaker, Norway))等各種的含有ω3多不飽和脂肪酸、其鹽和酯的制品在售賣，也可以獲得它們來使用。
[0070]心力衰竭的診斷通過(I)對(duì)基于心臟疾病的癥狀.觀察結(jié)果的存在進(jìn)行診斷，原因疾病的檢索、(2)心臟功能評(píng)價(jià)(收縮功能，舒張功能)來進(jìn)行。收縮功能的評(píng)價(jià)一般可使用左室射血分?jǐn)?shù)(LV ejection fraction ;LVEF)，該左室射血分?jǐn)?shù)為40 %以下時(shí)，被認(rèn)為
左室收縮功能降低。收縮功能可以使用多普勒經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖法(経胸壁心工3—.卜 17法)、多普勒經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖法、計(jì)算機(jī)斷層成像(CO、磁共振成像(MRI)、心臟導(dǎo)管插入術(shù)(心臓力于—于沁法0等進(jìn)行評(píng)價(jià)。
[0071]另一方面，在舒張功能的評(píng)價(jià)中提倡多個(gè)指標(biāo)，可以使用例如多普勒超聲心動(dòng)圖法、RI心血池掃描圖法(R I心虧厶法.)、心臟導(dǎo)管插入術(shù)。
[0072]在使用了多普勒超聲心動(dòng)圖法的左室流入血流速波形中，可以由舒張?jiān)缙诓ㄐ蔚姆逖魉俣?E)與心房收縮期波形的峰血流速度(A)之比(E/Α比)、和其圖形變化觀察舒張不全的進(jìn)行過程。另外，從II音開始至舒張?jiān)缙诓ㄐ伍_始為止的時(shí)間(isovolumetricrelaxation time:1RT)表示能動(dòng)的松弛能力，從舒張?jiān)缙诓ㄐ蔚姆逯裂魉俣葹榱銥橹沟臅r(shí)間(減速時(shí)間、deceleration time:DT)與左室僵硬度相關(guān)。在左室舒張功能障礙中，IRT> 100 msec、E/A 比 < 1.0、DT > 250 msec。舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度(Ε，: earlydiastolic mitral annulus velocity,有時(shí)也表述為e’)成為左室的長軸方向的舒張.收縮的活動(dòng)的指標(biāo)。在心舒張功能障礙中，左室的活動(dòng)變得遲鈍，因此E’ <8cm/s。Ε/Ε’比與收縮功能障礙的程度無關(guān)，反映了肺動(dòng)脈楔壓，因此為心舒張功能障礙的有效指標(biāo)，同時(shí)還為心力衰竭的狀態(tài)的指標(biāo)。Ε/Ε’比> 15時(shí)，確認(rèn)左室舒張期平均壓力的增加，患者的生存率也惡化。
[0073]在RI心血池掃描圖法中，求得表示作為舒張能力指標(biāo)的左室急速流入期的最大流入速度的最大充盈速度(peak filling rate:PFR)、表示松弛持續(xù)時(shí)間的最大充盈速度達(dá)到時(shí)間(最大充滿速度到連時(shí)間)(time to peak filling rate:TPFR)。在心臟導(dǎo)管插入術(shù)中，可以求得左室舒張末期壓力(Left venticular end-diastolic pressure:LVEDP)、或肺動(dòng)脈楔壓(作為左房壓力的替代)。進(jìn)一步地，產(chǎn)生舒張功能障礙時(shí)，為了維持心輸出量，左室充盈壓力二次地升高，因此間接地顯示舒張功能障礙的存在的、左室舒張末期壓力、肺動(dòng)脈楔壓的升高間接地顯示了舒張功能障礙的存在，作為松弛能力的指標(biāo)，可使用左室壓力下降下緣(下降腳)的一次微分的最大值(peak negative dP/dt),左室壓力的下降下緣的時(shí)間常數(shù)(time constant:Tau, t)。另外,左室僵硬度作為舒張期壓力.容積關(guān)系的一次微分(dP/dV)而求得。作為正常參考值，最大充盈速度(peak filling rate:PFR)為3.13±0.85/sec,左室壓力下降下緣的一次微分的最大值(peak negative dP/dt)為1864±390 mmHg/sec,左室壓力下降下緣的時(shí)間常數(shù)(time constant:Tau, t)為33±8msec。另外，目前作為舒張功能評(píng)價(jià)法廣泛使用的非發(fā)病(非侵襲)的指標(biāo)是由于舒張功能障礙而二次產(chǎn)生的左房壓力的升高或形態(tài)變化，左房壓力越高，判斷舒張功能障礙越惡化(慢性心力衰竭治療指南(2010年修訂版)、5~9頁)。
[0074]本發(fā)明適用于舒張性充血性心力衰竭的患者。舒張性充血性心力衰竭的患者一般來說是左室射血分?jǐn)?shù)比40%大、左室收縮性被保持的慢性心力衰竭患者。左室射血分?jǐn)?shù)越大，左室收縮性越接近于正常，優(yōu)選左室射血分?jǐn)?shù)為45%以上，進(jìn)一步優(yōu)選為50%以上。左室射血分?jǐn)?shù)是由在超聲心動(dòng)圖檢查中測量的左室舒張末期短軸直徑(Dd)和收縮末期短軸直徑(Ds)，分別算出舒張末期容積(EDV)和收縮末期容積(EDV)，并作為(EDV-EDV) /EDV而求得(心臟超聲波試驗(yàn)，日本超聲波檢查學(xué)會(huì)主編、醫(yī)歯薬出版株式會(huì)社發(fā)行、2001年)。另外，使用上述舒張功能的評(píng)價(jià) 方法，可以確認(rèn)舒張功能障礙的有無。應(yīng)予說明，本說明書中使用的舒張功能是指心舒張功能，具體來說是指左室舒張功能。舒張能力和舒張性與舒張功能同義。收縮功能是心收縮功能，詳細(xì)來說是左室收縮功能。收縮能力和收縮性與收縮功能同義。
[0075]本發(fā)明特別優(yōu)選適用于舒張性充血性心力衰竭的患者中的、具有過剩的心外膜脂肪的舒張性充血性心力衰竭患者。過剩的心外膜脂肪的存在被認(rèn)為與舒張性充血性心力衰竭的病況和預(yù)后密切相關(guān)，但欲通過將過剩的心外膜脂肪縮小.除去，而治療.改善舒張性充血性心力衰竭患者中的浮腫、呼吸困難/氣喘、心室僵硬度增大、心舒張功能障礙、心房纖顫等的癥狀和其預(yù)后的嘗試非常少。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過施與有效量的ω3多不飽和脂肪酸及其制藥上可接受的鹽和酯，使過剩的心外膜脂肪縮小，或經(jīng)由從心外膜脂肪游離的生理活性物質(zhì)的抑制,可以治療舒張性充血性心力衰竭。
[0076]心外膜脂肪的厚度可以通過二維超聲心動(dòng)圖法(斷層心工3—法’)或核磁共振成像法可視化而進(jìn)行測量。Fluchter S等使用核磁共振成像法進(jìn)行測定的、健康常人的平均心外膜脂肪厚為 3.8mm ~4.3mm(Fluchter S 等 Obesity (Silver Spring).2007；15:870)。過剩的心外膜脂肪是指5mm以上的心外膜脂肪，更優(yōu)選7mm以上。
[0077]由本發(fā)明導(dǎo)致的舒張性充血性心力衰竭的治療效果沒有特別限定，可以通過例如浮腫、呼吸困難/氣喘、心室僵硬度增大、心舒張功能障礙、和心房纖顫等舒張性充血性心力衰竭中的癥狀的改善、心外膜脂肪量的降低、心外膜脂肪厚度的減少等來確認(rèn)。只要可以確認(rèn)這些指標(biāo)中的至少一個(gè)指標(biāo)的改善即可。例如在舒張性充血性心力衰竭的患者中，如果可確認(rèn)作為心舒張功能障礙的指標(biāo)的、E/Α比、DT、E’、和E/E’比中的至少一個(gè)指標(biāo)的改善，就可以說具有對(duì)舒張性充血性心力衰竭的治療效果。其中，認(rèn)為E/E’比與心力衰竭的預(yù)后相關(guān)，因此作為指標(biāo)是優(yōu)選的。作為效果的確認(rèn)，只要可以確認(rèn)至少一個(gè)指標(biāo)的質(zhì)的改善即可，對(duì)于可用數(shù)值表示的指標(biāo)，期望可以確認(rèn)與治療前的值相比至少有2%以上、優(yōu)選5%以上、更優(yōu)選10%以上、進(jìn)而更優(yōu)選20%以上的改善?；蛲ㄟ^作為心力衰竭的治療效果的指標(biāo)使用的生物標(biāo)記物(例如腦型鈉利尿肽(BNP))的水平的測定，可以確認(rèn)本發(fā)明的效果?；蛘咄ㄟ^利用了本發(fā)明的一定期間的治療，由NYHA分類的至少I個(gè)等級(jí)的降低可以確認(rèn)本發(fā)明的效果。
[0078]在一個(gè)方案中，本發(fā)明可適用于患有生活習(xí)慣病的患者。作為生活習(xí)慣病，可以列舉高脂血癥、糖尿病、代謝綜合癥、高血壓、和肥胖癥等。本發(fā)明優(yōu)選適用于患有生活習(xí)慣病、具有舒張性充血性心力衰竭的患者。
[0079]本發(fā)明中使用的ω3多不飽和脂肪酸的施與量和施與期間是指對(duì)于表現(xiàn)目標(biāo)的作用為充分的量和期間，可以根據(jù)其劑型、施與方法、每I天的施與次數(shù)、癥狀的程度、體重、年齡等而適當(dāng)?shù)卦鰷p。
[0080]口服施與(経口投與.)的情況下,例如作為ω 3多不飽和脂肪酸，將0.3~IOg/天、優(yōu)選0.6~6g/天、更優(yōu)選1.0~4g/天、進(jìn)一步優(yōu)選1.2~2.7g/天分為I~3次來施與，根據(jù)需要也可以將全部量分為I次或數(shù)次來施與。特別地，為了通過縮小.除去過剩的膜脂肪，而治療舒張性充血性 心力衰竭，作為ω 3多不飽和脂肪酸，施與1.2g/天以上、優(yōu)選1.8g/天以上、進(jìn)一步優(yōu)選2.7g/天以上。特別地，作為EPA-E和DHA-E的合計(jì)量，以1.2g/天以上的用量施與，或作為EPA-E，以1.2g/天以上的用量施與，這對(duì)于舒張性充血性心力衰竭的治療是有用的。作為給藥期間，為至少2周以上，優(yōu)選I個(gè)月以上，進(jìn)一步優(yōu)選3個(gè)月以上。另外，施與時(shí)間優(yōu)選是在吃飯中或者飯后，進(jìn)一步優(yōu)選在剛剛飯后(30分鐘以內(nèi))施與。另外，也可以例如隔I天施與I次、I周施與2~3天。
[0081]另外，作為從藥理學(xué)上、臨床上的觀點(diǎn)來看時(shí)的一個(gè)指標(biāo)，優(yōu)選使用EPA/AA比。血漿中EPA/AA在施與I周時(shí)超過1.0，為施與前的2倍左右。作為繼續(xù)施與的指標(biāo)，為了可維持施與后第I周的ω 3多不飽和脂肪酸的血藥濃度、和/或?yàn)榱耸寡獫{中ΕΡΑ/ΑΑ比為1.0以上，只要調(diào)整施與量、施與間隔即可。
[0082]本發(fā)明的藥物組合物可以直接施與有效成分，或可以與一般使用的合適的載體或介質(zhì)、賦形劑、粘合劑、滑潤劑、著色劑、香味劑、根據(jù)需要的滅菌水或植物油、進(jìn)而無害性有機(jī)溶劑或無害性溶解助劑(例如甘油、丙二醇)、乳化劑、懸浮劑(例如吐溫80、阿拉伯膠溶液)、等滲劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、無痛化劑、矯味劑、著香劑、保存劑、抗氧化劑、緩沖劑、著色劑等的添加劑適當(dāng)選擇性地組合來制備成適當(dāng)?shù)乃幬镉弥苿?。作為添加劑，可含有例如乳糖、部分α化淀粉、羥基丙基纖維素、聚乙二醇、生育酚、氫化油、蔗糖脂肪酸酯、羥丙基甲基纖維素、氧化鈦、滑石、二甲基聚硅氧烷、二氧化硅、巴西棕櫚蠟等。
[0083]特別地，由于ω 3多不飽和脂肪酸是高度不飽和的，因此期望含有有效量的抗氧化劑、例如選自丁基化羥基甲苯(文子^一卜化匕KO年'> 卜瓜工>)、丁基化羥基茴香醚、沒食子酸丙酯、沒食子酸、作為藥物可接受的醌和α-生育酚中的至少一種作為抗氧化劑。
[0084]制劑的劑型根據(jù)本發(fā)明的有效成分的并用方式而不同，沒有特別限定，但優(yōu)選是口服制劑，可以例如以片劑、膜包衣片、膠囊劑、微膠囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、口服用液體制劑、糖漿劑、凍膠狀制劑(S 'J 一剤)、吸入劑的形式使用。尤其優(yōu)選封入到膠囊、例如軟膠囊或微膠囊中，或利用了片劑、膜包衣片的口服給藥。另外，可以作為腸溶制劑或緩釋制劑口服給藥，對(duì)于透析患者或吞咽困難的患者等，還優(yōu)選作為凍膠狀制劑口服給藥。
[0085]本發(fā)明的藥物組合物可以與ω 3多不飽和脂肪酸以外的第二藥物并用。第二藥物也可以含在本發(fā)明的藥物組合物中，另外也可以作為各自的制劑，同時(shí)或隔著時(shí)間差來分別施與。第二藥物沒有特別限定，可以列舉降壓藥(腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥、交感神經(jīng)β受體阻斷劑(β阻斷劑)、鈣通道阻滯藥、α/β阻斷劑、中樞性α 2激動(dòng)劑或其它中樞作用藥、和血管舒張藥等)、硝酸藥、利尿藥、抗心律失常藥、高脂血癥藥、抗血栓藥、糖尿病/糖尿病并發(fā)癥治療藥、和抗肥胖藥等，優(yōu)選列舉腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥、利尿藥、交感神經(jīng)β受體阻斷劑(β阻斷劑)、和鈣通道阻滯藥等。作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥，可以列舉血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗藥(ARB)。
[0086]在一個(gè)側(cè)面中，本發(fā)明可用于舒張性充血性心力衰竭的預(yù)后的改善。預(yù)后包含生存期間、生存率、由心血管原因?qū)е碌娜朐?。例如?duì)于舒張性充血性心力衰竭的發(fā)病根治療法困難的患者，本發(fā)明特別適用。
[0087]本發(fā)明的藥物組合物除了有效成分以外，還可以含有藥學(xué)上可接受的賦形劑。也可適當(dāng)含有公知的抗氧化劑、涂層劑、凝膠化劑、矯味劑、著香劑、保存劑、抗氧化劑、乳化劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、著色劑等。
[0088]本發(fā)明的藥物組合物可利用常規(guī)方法制劑化。ω3多不飽和脂肪酸的粉末可以通過例如使含有(A) EPA-E, (B)食物纖維、(C)淀粉水解物和/或低糖化還原淀粉分解物和(D)水溶性抗氧化劑的水包油型乳化液在高真空下干燥，并進(jìn)行粉碎處理(日本特開平10-99046)等公知的方法而得到。使用所得的EPA-E的粉體，按照常規(guī)方法，可以得到顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、片劑、膜包衣片、咀嚼片、緩釋片、口腔內(nèi)崩解片(0D片)等。如果是咀嚼片，例如可以如下來得到，即，通過將EPA-E在羥丙基甲基纖維素等的水溶性高分子溶液中乳化、將所得的乳化液向乳糖等的添加劑中噴霧而得到粉粒體(日本特開平8-157362)、并進(jìn)行壓片等公知的方法而得到。如果是口腔內(nèi)崩解片，可以按照例如日本特開平8-333243等公知的方法制造，如果是口腔用膜制劑，可以按照例如日本特開2005-21124等、公知的方法制造。
[0089]本發(fā)明的藥物組合物為了能夠表現(xiàn)有效成分的藥理作用，期望被釋放、吸收。期望本發(fā)明的配合劑具有在有效成分的釋放性方面優(yōu)異、在有效成分的吸收性方面優(yōu)異、在有效成分的分散性方面優(yōu)異、在配合劑的保存穩(wěn)定性方面優(yōu)異、在患者的服用方便性、或順應(yīng)性優(yōu)異的制劑的至少任意一種以上的效果。
實(shí)施例[0090]以下通過本發(fā)明的實(shí)施例具體地說明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
[0091](實(shí)施例1)由EPA-E施與所帶來的、具有過剩的心外膜脂肪的舒張性充血性心力衰竭的治療效果
(I)舒張性充血性心力衰竭的治療
對(duì)于左室射血分?jǐn)?shù)比40%大、左室收縮性功能被保持了的慢性心力衰竭患者，一天施與EPA-E 1200~2700mg，施與至少3個(gè)月。在施與期間，確認(rèn)與心力衰竭相伴的各種癥狀的變化。施與期間結(jié)束后，與心力衰竭相伴的浮腫、呼吸困難/氣喘、心室僵硬度增大、心舒張功能障礙、心房纖顫這樣的指標(biāo)的至少一種被減輕.抑制。
[0092](2)具有過剩的心外膜脂肪的舒張性充血性心力衰竭的治療
對(duì)于預(yù)先利用超聲心動(dòng)圖檢查確認(rèn)具有5mm以上的過剩的心外膜脂肪的舒張性充血性心力衰竭患者，以I天1800mg的量施與EPA-E，施與3個(gè)月。在施與期間，確認(rèn)與心力衰竭相伴的各種癥狀的變化，同時(shí)在3個(gè)月后再次確認(rèn)心外膜脂肪的狀態(tài)。在心外膜脂肪量或其厚度減少的同時(shí)，與心力衰竭相伴的浮腫、呼吸困難/氣喘、心室僵硬度增大、心舒張功能障礙、心房纖顫、心外膜脂肪量或其厚度這樣的指標(biāo)的至少一種被減輕.抑制。
[0093](實(shí)施例2)由EPA-E施與所帶來的、舒張性充血性心力衰竭的治療效果
以舒張性充血性心力衰竭患者為對(duì)象，設(shè)定EPA-E施與組和EPA-E非施與組。對(duì)于EPA-E施與組，一天口服EPA-E (商品名工于''一 >:持田制藥株式會(huì)社制)1800mg, 口服6個(gè)月。對(duì)于EPA-E非施與組，在試驗(yàn)期間不施與EPA或其衍生物的任一者。另外對(duì)于兩組，在試驗(yàn)期間不進(jìn)行新的降壓劑、抗高脂血癥劑的給藥。在試驗(yàn)開始前和試驗(yàn)結(jié)束時(shí)(6個(gè)月后)使用超聲波心動(dòng)描記法(心工3—法)進(jìn)行舒張功能的評(píng)價(jià)。作為評(píng)價(jià)項(xiàng)目，使用I)舒張?jiān)缙诓ㄐ蔚姆逖魉俣?E: peak filling velocity of mitral inflow duringearly diastole)與心房收縮 期波形的峰血流速度(A: peak filling velocity of mitralinflow during atrial contraction)之比(E/A比)、2)從舒張?jiān)缙诓ㄐ蔚姆逯裂魉俣茸優(yōu)榱銥橹沟臅r(shí)間(DT: deceleration time)、3)舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度(E’: earlydiastolic mitral annulus velocity)、4) E/E’比。對(duì)于與作為心舒張功能障礙的指標(biāo)的、1)E/A 比< 1.0,2) DT > 250msec,3) E' < 8cm/s、4) E/E’ 比> 15 各自相符的病例，確認(rèn)指標(biāo)的改善程度。結(jié)果示于表1。變化率是對(duì)于各病例、以開始前的值作為100而求得6個(gè)月后的值變化多少％，并將其平均而得的值。
[0094][表1]
【權(quán)利要求】
1.舒張性充血性心力衰竭治療用藥物組合物，其含有選自ω3多不飽和脂肪酸、其制藥上可接受的鹽和酯中的至少一種作為有效成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，舒張性充血性心力衰竭伴有5mm以上的心外膜脂肪沉積。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，舒張性充血性心力衰竭伴有7mm以上的心外膜脂肪沉積。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于改善選自浮腫、呼吸困難/氣喘、心室僵硬度增大、心舒張功能障礙、和心房纖顫中的舒張性充血性心力衰竭的任意一種以上的異常。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，舒張性充血性心力衰竭的異常是心室僵硬度增大或心舒張功能障礙。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于舒張性充血性心力衰竭的預(yù)后改善。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其與選自腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥、利尿藥、β阻斷劑和鈣通道阻滯藥中的藥物并用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，ω3多不飽和脂肪酸、其制藥上可接受的鹽和酯是選自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亞麻酸、其制藥上可接受的鹽和酯中的至少一種化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述 的藥物組合物，其含有二十碳五烯酸乙酯作為有效成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，使用該藥物組合物，使其以按照二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯的合計(jì)量計(jì)為1.2g/天以上的用量被施與。
【文檔編號(hào)】A61K31/232GK103476405SQ201280007915
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年2月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月7日
【發(fā)明者】大西治夫 申請人:持田制藥株式會(huì)社