甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制物質(zhì)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的式[I]化合物或其藥物上可接受的鹽，本發(fā)明的化合物對于基于甘氨酸攝取抑制作用的精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知功能障礙、癡呆癥、焦慮癥、抑郁癥、藥物依賴、痙攣、震顫、疼痛、帕金森病、注意力缺陷·多動性障礙、雙相型障礙、攝食障礙、或睡眠障礙的疾病的預(yù)防或治療是有用的。
【專利說明】甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制物質(zhì)
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及具有甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制作用的化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]作為谷氨酸受體之一的NMDA受體存在于腦內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞膜上，與神經(jīng)的可塑性、認(rèn)知、注意、記憶等各種神經(jīng)生理學(xué)的現(xiàn)象相關(guān)。在NMDA受體上存在多個變構(gòu)結(jié)合部位，甘氨酸結(jié)合部位也是其中之一(NMDA受體復(fù)合體甘氨酸結(jié)合部位)。報(bào)道了 NMDA受體復(fù)合體甘氨酸結(jié)合部位參與NMDA受體的活化(非專利文獻(xiàn)I)。
[0003]動作電位到達(dá)甘氨酸能神經(jīng)的突觸前末梢時，開始甘氨酸向突觸間隙的釋放。釋放了的甘氨酸與突觸后部的受體等結(jié)合后，通過轉(zhuǎn)運(yùn)體從突觸間隙除去。由此認(rèn)為甘氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)體通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外液的甘氨酸量而調(diào)節(jié)NMDA受體的功能。
[0004]甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(GlyT)是與細(xì)胞外甘氨酸向細(xì)胞內(nèi)的再攝取有關(guān)的蛋白質(zhì)，迄今為止已知GlyTl和GlyT2這兩種亞型的存在。GlyTl主要在大腦皮層、海馬和視丘等中表達(dá)，其與精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知功能障礙、癡呆癥、焦慮癥(廣泛性焦慮癥、驚恐性障礙、強(qiáng)迫性障礙、社會焦慮癥、外傷后應(yīng)激障礙、特定的恐怖癥、急性應(yīng)激障礙等)、抑郁癥、藥物依賴、痙攣、震顫、疼痛、帕金森病、注意力缺陷.多動性障礙、雙相型障礙、攝食障礙和睡眠障礙等疾病的關(guān)聯(lián)被報(bào)道(非專利文獻(xiàn)2~4)。
[0005]具有GlyTl抑制作用、具有咪唑烷_2_酮結(jié)構(gòu)的化合物在以下的文獻(xiàn)中被報(bào)道(專利文獻(xiàn)1，2)。在這些專利文獻(xiàn)1，2中記載的化合物的特征在于，在咪唑烷的一個環(huán)內(nèi)氮原子上經(jīng)由酰胺或羰基結(jié)合苯基，在咪唑烷的另一環(huán)內(nèi)氮原子上結(jié)合苯基，咪唑啉酮的環(huán)內(nèi)碳原子為螺碳原子α匕口炭素原子)。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn) I: W02008092878 專利文獻(xiàn) 2: W02009034062
非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) I: Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997
非專利文獻(xiàn) 2: Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044
非專利文獻(xiàn) 3: Neuropsychopharmacology (2005), 30, 1963-1985
非專利文獻(xiàn)4: Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供基于甘氨酸攝取抑制作用的、對于精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知功能障礙、癡呆癥(sas)、焦慮癥(廣泛性焦慮癥、驚恐性障礙、強(qiáng)迫性障礙、社會焦慮癥、外傷后應(yīng)激障礙、特定的恐怖癥、急性應(yīng)激障礙等)、抑郁癥、藥物依賴、痙攣、震顫、疼痛、帕金森病、注意力缺陷.多動性障礙、雙相型障礙、攝食障礙、或睡眠障礙等疾病的預(yù)防或治療是有用的新的化合物或其藥物上可接受的鹽。
[0008]本發(fā)明人等對于具有GlyTl的抑制作用的新的骨架的化合物進(jìn)行努力研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述化合物為優(yōu)異的GlyTl抑制物質(zhì)，所述化合物是用下述所示的式子表示的化合物，其特征在于，在咪唑烷的一個環(huán)內(nèi)氮原子上結(jié)合含氮的芳香環(huán)基，咪唑啉酮的環(huán)內(nèi)碳原子不為螺碳原子，從而完成了本發(fā)明。
[0009]以下詳細(xì)地說明本發(fā)明。本發(fā)明的方式(以下稱為“本發(fā)明化合物”)如以下所示。
[0010](I)式[I]所示的化合物或其藥物上可接受的鹽，
【權(quán)利要求】
1.式[I]所示的化合物或其藥物上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中， R1為氫原子、鹵素原子、CV6烷氧基、鹵代CV6烷基、氰基、雜芳基(該雜芳基可被Cu烷基取代)、(^_6烷基、CV6烷基氨基、或式CONR7R8 (R7和R8相同或不同，各自表示氫原子或C^6烷基)， R1’為氫原子， R3為苯基(該苯基可被選自鹵素原子、氰1基、CV6烷基、CV6烷氧基、Cu烷基氣基、Cu燒基磺?；Ⅺu代Cu烷基、鹵代CV6烷氧基、鹵代Cu烷基硫基、苯基、苯氧基、雜芳基(該雜芳基可被Cu烷基取代)和式-SO2NR9Rw (R9和Rw相同或不同，各自表示氫原子或Cp6烷基)中的I~3個取代基取代)、或雜芳基(該雜芳基可被選自鹵素原子、CV6烷基、CV6烷氧基、氰基和鹵代Cu烷基中的I~3個取代基取代)， R4為CV6烷基(該CV6烷基可被C3_6環(huán)烷基或苯基取代)或苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中，R4為可被I~3個鹵素原子取代的Cm烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中，R4為CV6烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中， R2為氫原子，R5和R6都為氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中， R1為鹵素原子、C1-C6烷氧基、鹵代Cu烷基、氰基、雜芳基(該雜芳基可被C1-C6烷基取代)、C1-C6烷基、Cu烷基氨基、或式CONR7R8 (R7和R8相同或不同，各自表示氫原子或C1-C6烷基)，R1’為氫原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、和3~5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中， R1為鹵素原子、C1-C6烷氧基、鹵代Cu烷基、Cu烷基或C3-6環(huán)烷基， R1為氫原子、鹵素原子、c1-6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中， R1結(jié)合在對位上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中， A1、A2、A3和A4的任意一個為氮原子，或A1和A3都為氮原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中， A1為氮原子， A2和A4都為式CH， A3為式CH或氮原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1、和3~10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中， R3為雜芳基(該雜芳基可被選自鹵素原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6烷酰基和鹵代Cu烷基中的I~3個取代基取代)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1、和3~10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中， R3為卩比唳基(該卩比唳基可被選自鹵素原子、Cu烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、氛基、C1-C6烷?；望u代Cu烷基中的I~3個取代基取代)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1、和3~10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中， R3為批唳基(該批唳基可被選自鹵素原子、Cu烷基、C3-6環(huán)烷基和鹵代Cu烷基中的I~3個取代基取代)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物上可接受的鹽，其選自 2-[(5S)-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺 2- [ (5S) -3- (5-乙基嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]-N- [4-(三氟甲基)卩比唳-2-基]乙酰胺 2-[ (5S) -3- (5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺 N- (4-氯吡啶-2-基)-2- [ (5S) -3- (5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]乙酰胺 2- [ (5S) -3- (5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]-N- (4-乙基吡啶-2-基)乙酰胺 2- [ (5S) -3- (5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑烷-1-基]-N- [4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺 2- [ (5S) -3- (5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]-N- [4-(三氟甲基)卩比唳_2_基]乙酰胺 N- (4-環(huán)丙基吡啶-2-基)-2- {(5S) -2-氧代-5-(丙烷-2-基)-3- [5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺 2-[(5S)-5-[(2S)_ 丁烷-2-基]-3-(5-氯嘧啶 _2_ 基)_2_ 氧代咪唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺 N- (4-氯吡啶-2-基)-2- [ (5S) -3- (5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]乙酰胺 N- (4-氯吡啶-2-基)-2- {(5S) -2-氧代-5-(丙烷-2-基)_3_ [5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺 2-[(5S)-3-(5-環(huán)丙基嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺 N- (4-氯吡啶-2-基)-2- [ (5S) -3-(5-環(huán)丙基嘧啶_2_基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]乙酰胺 2-[(5S)-5-[(2S)_ 丁烷-2-基]-3-(5-氯嘧啶 _2_ 基)_2_ 氧代咪唑烷-1-基]-N- (4-環(huán)丙基吡啶-2-基)乙酰胺 2-[(5S)-5-[(2S)_ 丁烷-2-基]-3-(5-氯嘧啶 _2_ 基)_2_ 氧代咪唑烷-1-基]-N- (4-氯吡啶-2-基)乙酰胺 2-[(5S)-5-[(2S)_ 丁烷-2-基]-3-(5-氯嘧啶 _2_ 基)_2_ 氧代咪唑烷-1-基]-N- (4-乙基吡啶-2-基)乙酰胺 N- (4-氯吡啶-2-基)-2- {(5R) -5- [(IS)-1-氟丙基]-2-氧代-3- [5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺 N- (4-氯吡啶-2-基)-2- {(5R) -3- (5-氯嘧啶-2-基)_5_ [ (IS)-1-氟丙基]_2_ 氧代咪唑烷-l-基}乙酰胺 N- (4-環(huán)丙基吡啶-2-基)-2- {(5R) -5- [(IS)-1-氟丙基]-2-氧代-3- [5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺 2-{(5R)-5-[(IS)-1-氟丙基]-2_氧代-3-[5-(三氟甲基)嘧啶_2_基]咪唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺 2-{(5R) -3-(5-氯嘧啶-2-基)-5-[(IS)-1-氟丙基]_2_氧代咪唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺 2-[(5R)-5-[(IS)-1-氟丙基]-3-(5_氟嘧啶-2-基)_2_氧代咪唑烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺 2-{(5R)-3-(5-環(huán)丙基嘧啶-2-基)-5-[(lS)-l-氟丙基]_2_氧代咪唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺 2-{(5R)-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-5-[(lS)-l-氟丙基]_2_氧代咪唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺 N- (4-環(huán)丙基吡啶-2-基)-2- {(5R) -3- (5-乙氧基嘧啶-2-基)_5_ [ (IS)-1-氟丙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}乙酰胺 N- (4-氯吡啶-2-基)-2- {(5R) -3- (5-乙氧基嘧啶_2_基)-5- [ (IS) -1-氟丙基]-2-氧代咪唑烷-1-基}乙酰胺2-[(5S)-5-[(2S)- 丁烷-2-基]-3-(5-氟嘧啶 _2_ 基)_2_ 氧代咪唑燒-1-基]-N-[4-( 二氟甲基)卩比唳-2-基]乙酰胺 2-{(5S)-5-[(2S)_ 丁烷-2-基]-2-氧代-3-[5-(三氟甲基)嘧啶_2_基]咪唑烷-1-基} -N- (4-環(huán)丙基吡啶-2-基)乙酰胺 2- {(5S) -5- [ (2S) -丁烷-2-基]-2-氧代_3_ [5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基} -N- (4-氯吡啶-2-基)乙酰胺 2-[(5S)-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑燒-1-基]-N-[4-( 二氟甲基)卩比唳-2-基]乙酰胺 N- (4-氯吡啶-2-基)-2- [ (5S) -3- (5-乙氧基嘧啶_2_基)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]乙酰胺 N-(4-環(huán)丙基吡啶-2-基)-2-[(5S)-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)_2_氧代_5_(丙烷-2-基)咪唑烷-1-基]乙酰胺 2-[(5S)-5-[(2S)_ 丁烷-2-基]-3-(5_乙氧基嘧啶_2_基)_2_氧代咪唑燒-1-基]-N-[4-( 二氟甲基)卩比唳-2-基]乙酰胺 2-[(5S)-5-[(2S)_ 丁烷-2-基]-3-(5_環(huán)丙基嘧啶_2_基)_2_氧代咪唑燒-1-基]-N-[4-( 二氟甲基)卩比唳-2-基]乙酰胺 N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{(5S)-2-氧代-5-丙基-3-[5-(三氟甲基)嘧啶_2_基]咪唑烷-1-基}乙酰胺
N- (5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-2- {(5S) -2-氧代-5-丙基_3_ [5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]咪唑烷-1-基}乙酰胺 N- (5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-2- [ (5S) -3- (5-氯嘧啶-2-基)-2-氧代-5-丙基咪唑燒-1-基]乙酰胺 2-{(5S)-2-氧代-5-(丙烷-2-基)-3-[5-(丙烷-2-基氧基)嘧啶_2_基]咪唑烷-1-基}-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺 2-[(5S)-5-[(2S)_ 丁烷-2-基]-3-(5_乙氧基嘧啶_2_基)_2_氧代咪唑烷-1-基]-N- (4-氯吡啶-2-基)乙酰胺 2-[(5S)-5-[(2S)_ 丁烷-2-基]-3-(5_環(huán)丙基嘧啶_2_基)_2_氧代咪唑烷-1-基]-N- (4-氯吡啶-2-基)乙酰胺 2-[(5S)-5-[(2S)_ 丁烷-2-基]-3-(5_乙氧基嘧啶_2_基)_2_氧代咪唑烷-1-基]-N-(4-環(huán)丙基吡啶-2-基)乙酰胺、和 2-[(5S)-5-[(2S)_ 丁烷-2-基]-3-(5_環(huán)丙基嘧啶_2_基)_2_氧代咪唑烷-1-基]-N-(4-環(huán)丙基吡啶-2-基)乙酰胺。
15.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽作為有效成分。
16.精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知功能障礙、癡呆癥、焦慮癥、抑郁癥、藥物依賴、痙攣、震顫、疼痛、帕金森病、注意力缺陷/多動性障礙、雙相型障礙、攝食障礙、或睡眠障礙的疾病的預(yù)防劑或治療劑，其含有權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽作為有效成分。
【文檔編號】A61P25/28GK103459379SQ201280009835
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月21日
【發(fā)明者】守谷實(shí), 太田裕之, 山本修資, 阿部公美, 荒木裕子, 孫相敏, 若杉大介 申請人:大正制藥株式會社