藥學(xué)活性的二取代的吡啶衍生物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及二取代的吡啶衍生物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些衍生物作為藥學(xué)活性試劑的用途，特別是用于預(yù)防和/或治療感染性疾病，包括機(jī)會(huì)性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、細(xì)胞增殖性疾病、炎癥、勃起功能障礙和中風(fēng)，以及含有至少一種所述二取代的吡啶衍生物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。另外，本發(fā)明涉及所述二取代的吡啶衍生物作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】藥學(xué)活性的二取代的吡啶衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及二取代的吡啶衍生物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些衍生物作為藥學(xué)活性試劑的用途，特別是用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞增殖性疾病、炎性和免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病。另外，本發(fā)明涉及藥物組合物，其含有至少一種二取代的吡啶衍生物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0002]發(fā)明背景
[0003]觸發(fā)通過(guò)細(xì)胞周期的通道的細(xì)胞周期蛋白-依賴(lài)性激酶(CDK)家族成員被視為有吸引力的治療靶標(biāo)，特別是癌的治療靶標(biāo)?？刂破渌^(guò)程比如轉(zhuǎn)錄和RNA處理的CDK家族成員目前不太受到注意，但是它們牽涉于不同病理學(xué)過(guò)程中的實(shí)驗(yàn)證據(jù)正在浮現(xiàn)。作為轉(zhuǎn)錄的一般調(diào)節(jié)劑，⑶K9是治療疾病比如炎癥、病毒復(fù)制比如HIV、EBV和HCV復(fù)制，癌癥和心臟肥大的治療靶標(biāo)。
[0004]⑶K9通過(guò)磷酸化RNA聚合酶II以及其它調(diào)節(jié)因子來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，由此使得轉(zhuǎn)錄的有效延伸成為可能?；虻哪承﹣喗M，特別是用快速翻轉(zhuǎn)來(lái)編碼RNAs或蛋白的基因，比如炎性反應(yīng)的直接早期基因，NF-kappaB 活化基因(Brasier2008，Cell Cycle7:17，2661-2666，Hargreaves et al.(2009)Celll38, 129-145);和抗細(xì)胞凋亡基因比如MCL-1 和Bcl_2家族成員顯得對(duì)CDK9抑制特別敏感。
[0005]此外，已報(bào)告心肌細(xì)胞的肥大生長(zhǎng)涉及⑶K9活化。另外，病毒比如人類(lèi)免疫缺陷病毒主動(dòng)募集⑶K9至初生RNA轉(zhuǎn)錄，從而便于其復(fù)制?？辜?xì)胞凋亡基因的表達(dá)對(duì)于⑶K9活性的依賴(lài)性,使得其成為各種形式的白血病比如慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)和急性成淋巴細(xì)胞白血病，和實(shí)體腫瘤比如前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和胰腺癌的有吸引力的治療靶標(biāo)。此外，CDK9抑制劑在中風(fēng)模型中是活性的(0suga2000，PNAS97(18):10254-10259)。`
[0006]可以參見(jiàn)Wang, 2009 (Trends in Pharmacological Sciences29:6, 302-313),和Kohoutek，2009 (Cell Division2009,4:19)的綜述。
[0007]發(fā)明背景
[0008]目前的文獻(xiàn)公開(kāi)了提供用于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)激酶類(lèi)的活性的化合物的數(shù)種嘗試。Barsanti等人于2010年7月26日提交的發(fā)明US2011 / 028492A1提供聯(lián)吡啶化合物和衍生物本身以及作為藥物化合物用于醫(yī)藥領(lǐng)域。公開(kāi)的結(jié)構(gòu)包含吡啶基_、吡嗪基-和三嗪基-吡啶:[0009]
【權(quán)利要求】
1.具有通式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
R1 代表
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中取代基
-L-R3 代表-NO2, -NH2, -SO2R22, -CONR23R24, -NR25COR22, -NR25SO2NR23R24, -NR25SO2R22, -NR25CONR23R24, -SO2NR23R24, -SO (NR26) R22，-NR23R24, -CH2-NO2, -CH2-NH2, -CH2-SO2R22, -CH2-CONR23R24, -CH2-NR25COR22, -CH2-NR25SO2NR23R24, -CH2-NR25SO2R22, -CH2-NR25CONR23R24, -CH2-SO2NR23R24, -CH2-SO (NR26)R22，-CH2-NR23R24, -CH2CH2-NO2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2-SO2R22, -CH2CH2-CONR23R24, -CH2CH2-NR25COR
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有通式(III)
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中取代基
-L-R3 代表-NO2, -NH2, -SO2NH2, -SO2-NH-C(CH3)3, -SO2CH3, -CH2-SO2NH2, -CH2-SO2-N (CH3)2，-CH2-CH2-SO2NH2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3，或-CH2-So2-NH(CH2CH2CH3)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物選自包含下述的化合物的組: 4-(2-甲氧基苯基)-N-苯基吡啶-2-胺， 4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-硝基苯基)吡啶-2-胺， 4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-硝基苯基)吡啶-2-胺， 3-[(4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基]苯磺酰胺， 4-[(4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基]苯磺酰胺， 4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-(甲磺?；?苯基)吡啶-2-胺， [3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡唳-2-基)氨基)苯基]甲燒磺酰胺， [3-((4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)苯基]甲烷磺酰胺， 2-[3-((4-(2-甲氧基苯基)吡唳-2-基)氨基)苯基]乙燒磺酰胺， N-(叔丁基)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基]苯磺酰胺， 1-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)苯基]-N，N-二甲基-甲烷磺酰胺， N1-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)苯-1，3-二胺， N-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)苯基]甲烷-磺酰胺，和 N-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡唳-2-基)氨基)苯基]乙酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，用作藥學(xué)活性試劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，用于預(yù)防和/或治療感染性疾病，包括機(jī)會(huì)性疾病，免疫性疾病，自身免疫性疾病，心血管疾病，細(xì)胞增殖性疾病，炎癥，勃起功能障礙和中風(fēng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述增殖性疾病選自包含下述或由下述組成的組: 腺癌，脈絡(luò)膜黑色素瘤，急性白血病，聽(tīng)神經(jīng)瘤，壺腹癌，肛門(mén)癌，星形細(xì)胞瘤，基底細(xì)胞癌，胰腺癌，硬纖維瘤，膀胱癌，支氣管癌，乳腺癌，伯基特淋巴瘤，子宮體癌，CUP-綜合征(未知原發(fā)癌)，結(jié)直腸癌，小腸癌，小腸腫瘤，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，室管膜瘤，上皮癌類(lèi)，尤因腫瘤，胃腸道腫瘤，胃癌，膽囊癌，膽囊癌，子宮癌，子宮頸癌，宮頸，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，婦科學(xué)腫瘤，耳、鼻和喉腫瘤，血液學(xué)瘤形成，多毛細(xì)胞白血病，尿道癌，皮膚癌，皮膚睪丸癌，腦腫瘤(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)，腦轉(zhuǎn)移，睪丸癌，腦下垂體腫瘤，類(lèi)癌，卡波西肉瘤，喉癌，胚細(xì)胞瘤，骨癌，結(jié)直腸癌，頭頸腫瘤(耳、鼻和喉區(qū)域的腫瘤)，結(jié)腸癌，顱咽管瘤，口腔癌(口部區(qū)域和唇上的癌)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌，肝癌，肝轉(zhuǎn)移，白血病，眼瞼腫瘤，肺癌，淋巴結(jié)癌(霍奇金/非霍奇金淋巴瘤)，淋巴瘤，胃癌，惡性黑色素瘤，惡性瘤形成，惡性腫瘤胃腸道，乳腺癌，直腸癌，髓母細(xì)胞瘤，黑色素瘤，腦膜瘤，霍奇金病，蕈樣肉芽腫病，鼻癌，神經(jīng)鞘瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，腎癌，腎細(xì)胞癌，非霍奇金淋巴瘤，少突神經(jīng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，食管癌，溶骨癌和成骨癌，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，陰莖癌，漿細(xì)胞瘤，前列腺癌，咽癌，直腸癌，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，陰道癌，甲狀腺癌，Schneeberger病，食管癌，鱗狀細(xì)胞癌(spinalioms)，T-細(xì)胞淋巴瘤(蕈樣肉芽腫病)，胸腺瘤，管癌，眼腫瘤，尿道癌，泌尿外科學(xué)腫瘤，泌尿道上皮癌，外陰癌，疣出現(xiàn)，軟組織腫瘤，軟組織肉瘤，維爾姆斯腫瘤，子宮頸癌，舌癌，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，浸潤(rùn)性小葉癌，原位導(dǎo)管癌，原位小葉癌，小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌，支氣管腺瘤，胸膜肺母細(xì)胞瘤，間皮瘤，腦干神經(jīng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，下丘腦神經(jīng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，小腦星形細(xì)胞瘤，大腦星形細(xì)胞瘤，神經(jīng)外胚層腫瘤，松果體腫瘤，子宮肉瘤，涎腺癌，肛腺動(dòng)物腺癌，肥大細(xì)胞腫瘤，骨盆腫瘤，輸尿管腫瘤，遺傳性乳頭狀腎癌，散發(fā)性乳頭狀腎癌，眼內(nèi)黑色素瘤，肝細(xì)胞癌(具有或不具有纖維板層變種的肝細(xì)胞癌)，膽管上皮癌(肝內(nèi)膽管癌)，混合型肝細(xì)胞膽管上皮癌，鱗狀細(xì)胞癌，惡性黑色素瘤，默克爾細(xì)胞皮膚癌，非黑色素瘤皮膚癌，咽下癌，鼻咽癌，口咽癌，口腔癌，鱗狀細(xì)胞癌，口部黑色素瘤，AIDS-相關(guān)性淋巴瘤，皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，惡性纖維組織細(xì)胞瘤，淋巴肉瘤，橫紋肌肉瘤，惡性組織細(xì)胞增多癥，纖維肉瘤，血管肉瘤，血管外皮細(xì)胞瘤，平滑肌肉瘤，犬乳房癌，和貓乳房癌。
10.藥物組合物，包含作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑和/或稀釋劑。
11.根據(jù) 權(quán)利要求10的藥物組合物，還包含一種或多種其它抗腫瘤劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/44GK103562184SQ201280011202
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2012年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月2日
【發(fā)明者】G·呂特, P·努斯鮑默, A·霍伊達(dá)斯, C·舒爾茨-法-德姆雷希特, B·克勒布爾, J·艾克霍夫 申請(qǐng)人:利德探索中心有限公司, 拜爾知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限公司